Biomarcador para polineuropatía amiloidótica familiar relacionada con transtiretina (BioTRAP) (BioTRAP)

Enfermedades de diversa etiología se pueden correlacionar con el término "polineuropatía" (PNP). La patogénesis puede ser de naturaleza inflamatoria, autoinmune, metabólica, tóxica o hereditaria. La evaluación clínica y electrodiagnóstica cuidadosa, con atención al patrón de compromiso y los tipos de fibras nerviosas más afectadas, reduce el diagnóstico diferencial y ayuda a enfocar la evaluación de laboratorio. Además de las etiologías genéticas frecuentes en PNP (pmp22, MFN2), una causa de polineuropatía puede ser una amiloidosis hereditaria. Este término describe la acumulación de proteína mal plegada en el espacio intersticial. La acumulación anormal de fibrillas β puede detectarse histológicamente mediante tinción con rosa Congo. Además de las neuropatías amiloidóticas adquiridas (p. PNP causada por AL-amiloidosis [AL= amiloidosis con inmunoglobinas de cadena ligera]) también existen neuropatías amiloidóticas hereditarias.

Estos han sido descritos como endémicos en Suecia, Portugal o Japón. Estudios más recientes proporcionaron evidencia de la presencia de neuropatías amiloidóticas hereditarias entre la población alemana y que actualmente están infradiagnosticadas. La forma más común de neuropatía amiloidótica familiar hereditaria (PAF) es la PAF relacionada con la transtiretina; sin embargo, se han descrito otras dos proteínas amiloidogénicas: la apolipoproteína A-I y la gelsolina (Ando et al., 2005; Adams et al., 2010).

La TTR-FAP es una enfermedad autosómica dominante, cuya prevalencia exacta se desconoce pero se estima que es de alrededor de 1:100.000 a 1:1.000.000 en la población normal. Al limitar la población de estudio a pacientes con PNP de etiología desconocida, debería ser posible obtener evidencia de la prevalencia de la enfermedad en Alemania al investigar menos pacientes.

Si bien el diagnóstico de la neuropatía amiloidótica se puede realizar histológicamente, es necesario un enfoque genético molecular para diagnosticar TTR-FAP. Aunque se sabe que más de 100 mutaciones puntuales causan la enfermedad, el cambio de aminoácido más común es V30M.

La mutación en el gen TTR provoca la desestabilización de la proteína fisiológicamente tetramérica. Por lo general, la transtiretina consta de cuatro subunidades monoméricas idénticas y se une a la tiroxina que circula en el plasma sanguíneo. Las subunidades monoméricas exhiben una estructura de hoja β pronunciada que conduce a la acumulación de fibrillas β insolubles cuando se desestabilizan como en TTR-FAP.

Esta acumulación de TTR mal plegada puede dar lugar a tres fenotipos conocidos como:

• amiloidosis cardiaca TTR
• amiloidosis leptomeníngea TTR y la
• TTR-FAP

El TTR-FAP tiene un fenotipo muy heterogéneo que puede manifestarse a partir de los 18 años y puede provocar la muerte en 10 años. Los síntomas se pueden categorizar en tres grupos (Ando et al. 2005):

Disfunción de los nervios periféricos:

• anestesia disociada
• Paresia y atrofia muscular
• Disestesia y parestesia
• Reducción de la temperatura de la piel
• Frialdad
• Ronquera

Disfunción autonómica:

• disuria
• Diarrea
• Constipación
• Desregulación ortostática
• Disfunción eréctil
• Náuseas

Condiciones constitucionales

• Anemia
• Pérdida de peso
• Arritmia
• Edema
• acroparestesia

Los enfoques terapéuticos actualmente disponibles son el trasplante de hígado (ya que el hígado produce principalmente transtiretina, este es un enfoque factible) o, más recientemente, también un agente estabilizador de tetrámero de TTR (Tafamidis). Tafamidis (Vyndaqel®) obtuvo la aprobación europea en "circunstancias excepcionales" en noviembre de 2011 para el tratamiento de la PAF en adultos con polineuropatía sintomática. A la luz de la terapia potencial de esta enfermedad muy rara, este estudio tiene como objetivo determinar la prevalencia de TTR-FAP en una subpoblación clínica seleccionada. Los nuevos métodos, como la espectrometría de masas, brindan una buena oportunidad para caracterizar alteraciones metabólicas específicas en la sangre (plasma) de los pacientes afectados que permiten diagnosticar en el futuro la enfermedad antes, con una mayor sensibilidad y especificidad.

Por lo tanto, el objetivo del estudio es identificar y validar un nuevo marcador bioquímico del plasma de los pacientes afectados que ayude a beneficiar a otros pacientes con un diagnóstico temprano y, por lo tanto, con un tratamiento más temprano.