Biomarkør for transtyretin-relatert familiær amyloidotisk polynevropati (BioTRAP) (BioTRAP)

Sykdommer med ulik etiologi kan korreleres med begrepet "polynevropati" (PNP). Patogenesen kan være av inflammatorisk, autoimmun, metabolsk, giftig eller arvelig natur. Nøye klinisk og elektrodiagnostisk vurdering, med oppmerksomhet til involveringsmønsteret og typene nervefibre som er mest berørt, begrenser differensialdiagnosen og bidrar til å fokusere laboratorieevalueringen. Foruten de hyppige genetiske årsakene i PNP (pmp22, MFN2) kan en årsak til en polynevropati være en arvelig amyloidose. Dette begrepet beskriver akkumulering av feilfoldet protein i det interstitielle rommet. Den unormale akkumuleringen av β-fibriller kan påvises histologisk ved kongorosa farging. Bortsett fra ervervede amyloidotiske nevropatier (f. PNP forårsaket av AL-amyloidose [AL= amyloidose med lette immunoglobiner]) er det også arvelige amyloidotiske nevropatier.

Disse har blitt beskrevet som endemiske i Sverige, Portugal eller Japan. Nyere studier ga bevis for tilstedeværelsen av arvelige amyloidotiske nevropatier blant den tyske befolkningen og at de for tiden er underdiagnostisert. Den vanligste formen for arvelig familiær amyloidotisk nevropati (FAP) er Transthyretin-relatert FAP, men to andre amyloidogene proteiner er beskrevet: Apolipoprotein A-I og Gelsolin (Ando et al., 2005; Adams et al., 2010).

TTR-FAP er en autosomal dominant sykdom, hvis eksakte prevalens er ukjent, men estimert til å være rundt 1:100 000 til 1:1 000 000 i normalbefolkningen. Ved å begrense studiepopulasjonen til pasienter med PNP med ukjent etiologi bør det være mulig å få bevis for utbredelsen av sykdommen i Tyskland ved å undersøke færre pasienter.

Mens diagnosen amyloidotisk nevropati kan utføres histologisk, er en molekylærgenetisk tilnærming nødvendig for å diagnostisere TTR-FAP. Selv om mer enn 100 punktmutasjoner er kjent for å forårsake sykdommen, er den vanligste aminosyreendringen V30M.

Mutasjonen i TTR-genet forårsaker destabilisering av det fysiologisk tetramere proteinet. Vanligvis består transtyretin av fire identiske monomere underenheter og binder tyroksinet som sirkulerer i blodplasmaet. De monomere underenhetene viser en uttalt β-arkstruktur som fører til akkumulering av uløselige β-fibriller når de er destabilisert som i TTR-FAP.

Denne akkumuleringen av feilfoldet TTR kan føre til tre fenotyper kjent som:

• hjerte TTR amyloidose
• leptomeningeal TTR amyloidose og
• TTR-FAP

TTR-FAP har en svært heterogen fenotype som kan manifestere seg fra en alder av 18 og kan føre til død innen 10 år. Symptomene kan kategoriseres i tre grupper (Ando et al. 2005):

Dysfunksjon av perifere nerver:

• Dissosiert anestesi
• Muskelparese og atrofi
• Dysestesi og parestesi
• Redusert hudtemperatur
• Kulde
• Heshet

Autonom dysfunksjon:

• Dysuri
• Diaré
• Forstoppelse
• Ortostatisk dysregulering
• Erektil dysfunksjon
• Kvalme

Konstitusjonelle forhold

• Anemi
• Vekttap
• Arytmi
• Ødem
• Akroparaestesi

De for tiden tilgjengelige terapeutiske tilnærmingene er enten levertransplantasjon (da leveren hovedsakelig produserer transthyretin er dette en mulig tilnærming) eller som i nyere tid også et TTR-tetramer-stabiliserende middel (Tafamidis). Tafamidis (Vyndaqel®) fikk europeisk godkjenning under "eksepsjonelle omstendigheter" i november 2011 for behandling av FAP hos voksne med en symptomatisk polynevropati. I lys av den potensielle behandlingen av denne svært sjeldne sykdommen, tar denne studien sikte på å bestemme prevalensen av TTR-FAP i en utvalgt, klinisk subpopulasjon. Nye metoder, som massespektrometri, gir en god sjanse til å karakterisere spesifikke metabolske endringer i blodet (plasma) til berørte pasienter som gjør det mulig å diagnostisere sykdommen i fremtiden tidligere, med høyere sensitivitet og spesifisitet.

Derfor er det målet med studien å identifisere og validere en ny biokjemisk markør fra plasmaet til de berørte pasientene som hjelper andre pasienter til nytte ved en tidlig diagnose og derved med en tidligere behandling.