Biomarker rodzinnej polineuropatii amyloidotycznej związanej z transtyretyną (BioTRAP) (BioTRAP)

Choroby o różnej etiologii można skorelować z terminem „polineuropatia” (PNP). Patogeneza może mieć charakter zapalny, autoimmunologiczny, metaboliczny, toksyczny lub dziedziczny. Dokładna ocena kliniczna i elektrodiagnostyczna, ze zwróceniem uwagi na wzór zajęcia i rodzaje włókien nerwowych najbardziej dotkniętych, zawęża diagnostykę różnicową i pomaga ukierunkować ocenę laboratoryjną. Oprócz częstych etiologii genetycznych w PNP (pmp22, MFN2) jedną z przyczyn polineuropatii może być amyloidoza dziedziczna. Termin ten opisuje nagromadzenie nieprawidłowo sfałdowanego białka w przestrzeni śródmiąższowej. Nieprawidłowe nagromadzenie fibryli β można wykryć histologicznie za pomocą barwienia na róż Kongo. Oprócz nabytych neuropatii amyloidotycznych (np. PNP wywołane przez AL-amyloidozę [AL= amyloidoza z immunoglobinami łańcuchów lekkich]) występują również dziedziczne neuropatie amyloidotyczne.

Zostały one opisane jako endemiczne w Szwecji, Portugalii czy Japonii. Nowsze badania dostarczyły dowodów na obecność dziedzicznych neuropatii amyloidotycznych wśród populacji niemieckiej oraz na to, że obecnie są one niedodiagnozowane. Najczęstszą postacią dziedzicznej rodzinnej neuropatii amyloidotycznej (FAP) jest FAP związany z transtyretyną, jednak opisano dwa inne białka amyloidogenne: apolipoproteinę AI i Gelsolin (Ando i in., 2005; Adams i in., 2010).

TTR-FAP jest chorobą dziedziczoną autosomalnie dominująco, której dokładna częstość występowania jest nieznana, ale szacuje się, że wynosi ona około 1:100 000 do 1:1 000 000 w normalnej populacji. Ograniczając badaną populację do pacjentów z PNP o nieznanej etiologii, powinno być możliwe uzyskanie dowodów na występowanie choroby w Niemczech poprzez zbadanie mniejszej liczby pacjentów.

Chociaż rozpoznanie neuropatii amyloidotycznej można przeprowadzić histologicznie, do zdiagnozowania TTR-FAP konieczne jest podejście genetyki molekularnej. Chociaż wiadomo, że ponad 100 mutacji punktowych powoduje chorobę, najczęstszą zmianą aminokwasową jest V30M.

Mutacja w genie TTR powoduje destabilizację fizjologicznie tetramerycznego białka. Zwykle transtyretyna składa się z czterech identycznych monomerycznych podjednostek i wiąże tyroksynę krążącą w osoczu krwi. Podjednostki monomeryczne wykazują wyraźną strukturę arkusza β, co prowadzi do gromadzenia się nierozpuszczalnych włókien β, gdy są one zdestabilizowane, jak w TTR-FAP.

To nagromadzenie nieprawidłowo sfałdowanego TTR może prowadzić do trzech fenotypów znanych jako:

• amyloidoza serca TTR
• amyloidoza TTR opon mózgowo-rdzeniowych i
• TTR-FAP

TTR-FAP ma bardzo heterogenny fenotyp, który może ujawnić się w wieku 18 lat i może prowadzić do śmierci w ciągu 10 lat. Objawy można podzielić na trzy grupy (Ando i in. 2005):

Dysfunkcja nerwów obwodowych:

• Znieczulenie dysocjacyjne
• Niedowład i zanik mięśni
• Dysestezje i parestezje
• Obniżona temperatura skóry
• Chłód
• Chrypka

Dysfunkcja autonomiczna:

• Dysuria
• Biegunka
• Zaparcie
• Dysregulacja ortostatyczna
• Zaburzenie erekcji
• Mdłości

Warunki konstytucyjne

• Niedokrwistość
• Utrata masy ciała
• Niemiarowość
• Obrzęk
• Akroparestezje

Obecnie dostępne podejścia terapeutyczne obejmują przeszczep wątroby (ponieważ wątroba produkuje głównie transtyretynę, jest to wykonalne podejście) lub od niedawna również środek stabilizujący tetramer TTR (Tafamidis). Tafamidis (Vyndaqel®) uzyskał europejską aprobatę w „wyjątkowych okolicznościach” w listopadzie 2011 r. do leczenia FAP u dorosłych z objawową polineuropatią. W świetle potencjalnej terapii tej bardzo rzadkiej choroby, niniejsze badanie ma na celu określenie częstości występowania TTR-FAP w wybranej, klinicznej subpopulacji. Nowe metody, takie jak spektrometria mas, dają duże szanse na scharakteryzowanie specyficznych przemian metabolicznych we krwi (osoczu) chorych pacjentów, co pozwoli w przyszłości na wcześniejsze rozpoznanie choroby z większą czułością i swoistością.

Dlatego celem badania jest identyfikacja i walidacja nowego markera biochemicznego z osocza pacjentów dotkniętych chorobą, pomagając innym pacjentom dzięki wczesnej diagnozie, a tym samym wcześniejszemu leczeniu.