Биомаркер семейной амилоидотической полинейропатии, связанной с транстиретином (BioTRAP) (BioTRAP)

Заболевания различной этиологии можно соотнести с термином «полинейропатия» (ПНП). Патогенез может иметь воспалительную, аутоиммунную, метаболическую, токсическую или наследственную природу. Тщательная клиническая и электродиагностическая оценка с акцентом на характер поражения и типы наиболее пораженных нервных волокон сужают дифференциальную диагностику и помогают сфокусировать лабораторную оценку. Помимо частой генетической этиологии ПНП (pmp22, MFN2) одной из причин полинейропатии может быть наследственный амилоидоз. Этот термин описывает накопление неправильно свернутого белка в интерстициальном пространстве. Аномальное накопление β-фибрилл можно обнаружить гистологически с помощью окрашивания конго розовым. Помимо приобретенных амилоидотических невропатий (например, ПНП, вызванные AL-амилоидозом [AL= амилоидоз с иммуноглобинами легкой цепи]), встречаются также наследственные амилоидотические невропатии.

Они были описаны как эндемичные в Швеции, Португалии или Японии. Более поздние исследования предоставили доказательства наличия наследственных амилоидотических невропатий среди населения Германии и того, что в настоящее время они не диагностируются. Наиболее распространенной формой наследственной семейной амилоидотической невропатии (FAP) является FAP, связанный с транстиретином, однако были описаны два других амилоидогенных белка: аполипопротеин A-I и Gelsolin (Ando et al., 2005; Adams et al., 2010).

TTR-FAP является аутосомно-доминантным заболеванием, точная распространенность которого неизвестна, но оценивается примерно от 1: 100 000 до 1: 1 000 000 в нормальной популяции. Ограничив исследуемую популяцию пациентами с ПНП неизвестной этиологии, можно будет получить доказательства распространенности заболевания в Германии путем исследования меньшего числа пациентов.

В то время как диагноз амилоидотической невропатии может быть поставлен гистологически, для диагностики TTR-FAP необходим молекулярно-генетический подход. Несмотря на то, что известно более 100 точечных мутаций, вызывающих заболевание, наиболее распространенной аминокислотной заменой является V30M.

Мутация в гене TTR вызывает дестабилизацию физиологически тетрамерного белка. Обычно транстиретин состоит из четырех идентичных мономерных субъединиц и связывает тироксин, циркулирующий в плазме крови. Мономерные субъединицы имеют ярко выраженную β-складчатую структуру, что приводит к накоплению нерастворимых β-фибрилл при их дестабилизации, как в TTR-FAP.

Это накопление неправильно свернутого TTR может привести к трем фенотипам, известным как:

• сердечный TTR-амилоидоз
• лептоменингеальный TTR-амилоидоз и
• ТТР-ФАП

TTR-FAP имеет очень гетерогенный фенотип, который может проявляться с 18 лет и может привести к смерти в течение 10 лет. Симптомы можно разделить на три группы (Ando et al., 2005):

Дисфункция периферических нервов:

• Диссоциированная анестезия
• Мышечный парез и атрофия
• Дизестезия и парестезия
• Снижение температуры кожи
• Холодность
• Охриплость

Вегетативная дисфункция:

• Дизурия
• Диарея
• Запор
• Ортостатическая дисрегуляция
• Эректильная дисфункция
• Тошнота

Конституционные условия

• анемия
• Потеря веса
• Аритмия
• Отек
• Акропарестезия

Доступными в настоящее время терапевтическими подходами являются либо трансплантация печени (поскольку печень в основном вырабатывает транстиретин, это вполне осуществимый подход), либо, в последнее время, также стабилизирующий агент TTR-тетрамера (тафамидис). Тафамидис (Виндакель®) получил европейское одобрение в «исключительных обстоятельствах» в ноябре 2011 г. для лечения САП у взрослых с симптоматической полинейропатией. В свете потенциальной терапии этого очень редкого заболевания, это исследование направлено на определение распространенности TTR-FAP в выбранной клинической субпопуляции. Новые методы, такие как масс-спектрометрия, дают возможность характеризовать специфические метаболические изменения в крови (плазме) больных, что позволяет в дальнейшем диагностировать заболевание раньше, с большей чувствительностью и специфичностью.

Поэтому целью исследования является выявление и проверка нового биохимического маркера из плазмы пораженных пациентов, помогающего другим пациентам получить пользу за счет ранней диагностики и, следовательно, более раннего лечения.