Biomarqueur de la polyneuropathie amyloïdotique familiale liée à la transthyrétine (BioTRAP) (BioTRAP)

Des maladies d'étiologie diverse peuvent être corrélées au terme "polyneuropathie" (PNP). La pathogenèse peut être de nature inflammatoire, auto-immune, métabolique, toxique ou héréditaire. Une évaluation clinique et électrodiagnostique minutieuse, en prêtant attention au schéma d'atteinte et aux types de fibres nerveuses les plus touchées, réduit le diagnostic différentiel et aide à cibler l'évaluation en laboratoire. Outre les étiologies génétiques fréquentes dans le PNP (pmp22, MFN2), une cause de polyneuropathie peut être une amylose héréditaire. Ce terme décrit l'accumulation de protéines mal repliées dans l'espace interstitiel. L'accumulation anormale de β-fibrilles peut être détectée histologiquement par la coloration au rose Congo. Outre les neuropathies amyloïdotiques acquises (par ex. PNP causée par l'amylose AL [AL = amylose avec des immunoglobines à chaîne légère]), il existe également des neuropathies amyloïdotiques héréditaires.

Celles-ci ont été décrites comme endémiques en Suède, au Portugal ou au Japon. Des études plus récentes ont fourni des preuves de la présence de neuropathies amyloïdotiques héréditaires parmi la population allemande et qu'elles sont actuellement sous-diagnostiquées. La forme la plus courante de la neuropathie amyloïdotique familiale héréditaire (PAF) est la PAF liée à la transthyrétine, mais deux autres protéines amyloïdogènes ont été décrites : l'apolipoprotéine A-I et la gelsoline (Ando et al., 2005 ; Adams et al., 2010).

La TTR-FAP est une maladie autosomique dominante dont la prévalence exacte est inconnue mais estimée à environ 1/100 000 à 1/1 000 000 dans la population normale. En limitant la population étudiée aux patients atteints de PNP d'étiologie inconnue, il devrait être possible d'obtenir des preuves de la prévalence de la maladie en Allemagne en enquêtant sur moins de patients.

Alors que le diagnostic de la neuropathie amyloïdotique peut être réalisé histologiquement, une approche de génétique moléculaire est nécessaire pour diagnostiquer la TTR-FAP. Même si plus de 100 mutations ponctuelles sont connues pour causer la maladie, le changement d'acide aminé le plus courant est V30M.

La mutation du gène TTR provoque la déstabilisation de la protéine physiologiquement tétramérique. Habituellement, la transthyrétine se compose de quatre sous-unités monomères identiques et se lie à la thyroxine circulant dans le plasma sanguin. Les sous-unités monomères présentent une structure en feuillet β prononcée qui conduit à l'accumulation de fibrilles β insolubles lorsqu'elles sont déstabilisées comme dans le TTR-FAP.

Cette accumulation de TTR mal replié peut conduire à trois phénotypes appelés :

• amylose cardiaque à TTR
• amylose leptoméningée à TTR et
• TTR-FAP

Le TTR-FAP a un phénotype très hétérogène qui peut se manifester dès l'âge de 18 ans et peut entraîner la mort dans les 10 ans. Les symptômes peuvent être classés en trois groupes (Ando et al. 2005) :

Dysfonctionnement des nerfs périphériques :

• Anesthésie dissociée
• Parésie musculaire et atrophie
• Dysesthésie et paresthésie
• Température cutanée réduite
• Froideur
• Enrouement

Dysfonctionnement autonome :

• Dysurie
• Diarrhée
• Constipation
• Dérégulation orthostatique
• Dysérection
• Nausée

Conditions constitutionnelles

• Anémie
• Perte de poids
• Arythmie
• Œdème
• Acroparesthésie

Les approches thérapeutiques actuellement disponibles sont soit la transplantation hépatique (comme le foie produit principalement de la transthyrétine, il s'agit d'une approche réalisable) soit, plus récemment, un agent stabilisant TTR-tétramère (Tafamidis). Tafamidis (Vyndaqel®) a obtenu l'approbation européenne dans des "circonstances exceptionnelles" en novembre 2011 pour le traitement de la PAF chez les adultes atteints de polyneuropathie symptomatique. À la lumière du traitement potentiel de cette maladie très rare, cette étude vise à déterminer la prévalence de la TTR-FAP dans une sous-population clinique sélectionnée. De nouvelles méthodes, comme la spectrométrie de masse, donnent une bonne chance de caractériser des altérations métaboliques spécifiques dans le sang (plasma) des patients atteints qui permettent de diagnostiquer à l'avenir la maladie plus tôt, avec une sensibilité et une spécificité plus élevées.

C'est pourquoi l'objectif de l'étude est d'identifier et de valider un nouveau marqueur biochimique à partir du plasma des patients atteints permettant de faire bénéficier d'autres patients par un diagnostic précoce et donc un traitement plus précoce.