甲状腺素运载蛋白相关家族性淀粉样变性多发性神经病的生物标志物 (BioTRAP) (BioTRAP)

不同病因的疾病可以与术语“多发性神经病”(PNP)相关联。 发病机制可能是炎症、自身免疫、代谢、毒性或遗传性的。 仔细的临床和电诊断评估，注意受累的模式和受影响最严重的神经纤维类型，可以缩小鉴别诊断的范围，并有助于集中实验室评估。 除了 PNP 中常见的遗传病因（pmp22、MFN2）外，多发性神经病的一个原因可能是遗传性淀粉样变性。 该术语描述了间质空间中错误折叠的蛋白质的积累。 β-原纤维的异常聚集可以通过刚果粉染色进行组织学检测。 除了获得性淀粉样变性神经病（例如 由 AL-淀粉样变性 [AL= 具有轻链免疫球蛋白的淀粉样变性]) 引起的 PNP 还有遗传性淀粉样变性神经病。

这些在瑞典、葡萄牙或日本被描述为地方病。 最近的研究提供了证据，证明德国人群中存在遗传性淀粉样变性神经病，并且目前未得到充分诊断。 遗传性家族性淀粉样变性神经病 (FAP) 的最常见形式是转甲状腺素蛋白相关的 FAP，但是已经描述了另外两种淀粉样蛋白：载脂蛋白 A-I 和凝溶胶蛋白（Ando 等人，2005 年；Adams 等人，2010 年）。

TTR-FAP 是一种常染色体显性遗传病，其确切患病率未知，但估计在正常人群中约为 1:100,000 至 1:1,000,000。 通过将研究人群限制为病因不明的 PNP 患者，应该可以通过调查更少的患者来获得该疾病在德国流行的证据。

虽然淀粉样变性神经病的诊断可以通过组织学进行，但分子遗传学方法对于诊断 TTR-FAP 是必要的。 尽管已知有超过 100 种点突变会导致这种疾病，但最常见的氨基酸变化是 V30M。

TTR 基因的突变导致生理四聚体蛋白的不稳定。 通常转甲状腺素蛋白由四个相同的单体亚基组成，并结合血浆中循环的甲状腺素。 单体亚基表现出明显的 β-折叠结构，当它们像 TTR-FAP 一样不稳定时会导致不溶性 β-原纤维的积累。

这种错误折叠的 TTR 的积累会导致三种表型，称为：

• 心脏TTR淀粉样变性
• 软脑膜 TTR 淀粉样变性和
• TTR一FAP

TTR-FAP 具有非常异质的表型，可以从 18 岁开始出现，并可能在 10 年内导致死亡。 这些症状可分为三组（Ando 等人，2005 年）：

周围神经功能障碍：

• 分离麻醉
• 肌肉麻痹和萎缩
• 感觉迟钝和感觉异常
• 皮肤温度降低
• 寒冷
• 嘶哑

自主神经功能障碍：

• 排尿困难
• 腹泻
• 便秘
• 直立性失调
• 勃起功能障碍
• 恶心

宪法条件

• 贫血
• 减肥
• 心律失常
• 浮肿
• 肢体感觉异常

目前可用的治疗方法是肝移植（因为肝脏主要产生转甲状腺素蛋白，这是一种可行的方法）或最近还有一种 TTR-四聚体稳定剂 (Tafamidis)。 2011 年 11 月，Tafamidis (Vyndaqel®) 在“特殊情况”下获得欧洲批准，用于治疗患有症状性多发性神经病的成人 FAP。 鉴于这种非常罕见疾病的潜在治疗方法，本研究旨在确定 TTR-FAP 在选定的临床亚群中的患病率。 新方法，如质谱法，提供了一个很好的机会来表征受影响患者血液（血浆）中的特定代谢变化，从而允许在未来更早地诊断疾病，具有更高的灵敏度和特异性。

因此，该研究的目标是从受影响患者的血浆中识别和验证一种新的生化标记，通过早期诊断和早期治疗帮助其他患者受益。