Biomarcador para Polineuropatia Amiloidótica Familiar Relacionada à Transtirretina (BioTRAP) (BioTRAP)

Doenças de diversas etiologias podem ser correlacionadas ao termo "polineuropatia" (PNP). A patogênese pode ser de natureza inflamatória, autoimune, metabólica, tóxica ou hereditária. A avaliação clínica e eletrodiagnóstica criteriosa, com atenção ao padrão de acometimento e aos tipos de fibras nervosas mais acometidas, estreita o diagnóstico diferencial e ajuda a direcionar a avaliação laboratorial. Além das frequentes etiologias genéticas na PNP (pmp22, MFN2), uma causa de polineuropatia pode ser uma amiloidose hereditária. Este termo descreve o acúmulo de proteínas mal dobradas no espaço intersticial. O acúmulo anormal de fibrilas β pode ser detectado histologicamente pela coloração rosa do Congo. Além das neuropatias amiloidóticas adquiridas (p. PNP causada por AL-amiloidose [AL= amiloidose com imunoglobulinas de cadeia leve]) também existem neuropatias amiloidóticas hereditárias.

Estes foram descritos como endêmicos na Suécia, Portugal ou Japão. Estudos mais recentes forneceram evidências da presença de neuropatias amiloidóticas hereditárias na população alemã e que atualmente são subdiagnosticadas. A forma mais comum da neuropatia amiloidótica familiar hereditária (PAF) é a PAF relacionada à transtirretina, porém duas outras proteínas amiloidogênicas foram descritas: Apolipoproteína A-I e Gelsolina (Ando et al., 2005; Adams et al., 2010).

A PAF-TTR é uma doença autossômica dominante, cuja prevalência exata é desconhecida, mas estimada em torno de 1:100.000 a 1:1.000.000 na população normal. Ao limitar a população do estudo a pacientes com PNP de etiologia desconhecida, deve ser possível obter evidências da prevalência da doença na Alemanha, investigando menos pacientes.

Embora o diagnóstico da neuropatia amiloidótica possa ser realizado histologicamente, uma abordagem genética molecular é necessária para diagnosticar TTR-FAP. Embora mais de 100 mutações pontuais sejam conhecidas por causar a doença, a alteração de aminoácidos mais comum é o V30M.

A mutação no gene TTR causa a desestabilização da proteína fisiologicamente tetramérica. Normalmente, a transtirretina consiste em quatro subunidades monoméricas idênticas e se liga à tiroxina circulante no plasma sanguíneo. As subunidades monoméricas exibem uma estrutura de folha β pronunciada que leva ao acúmulo de fibrilas β insolúveis quando são desestabilizadas como no TTR-FAP.

Esse acúmulo de TTR mal dobrado pode levar a três fenótipos conhecidos como:

• amiloidose TTR cardíaca
• amiloidose TTR leptomeníngea e
• TTR-FAP

O TTR-FAP tem um fenótipo muito heterogêneo que pode se manifestar a partir dos 18 anos e levar à morte em 10 anos. Os sintomas podem ser categorizados em três grupos (Ando et al. 2005):

Disfunção dos nervos periféricos:

• Anestesia dissociada
• Paresia e atrofia muscular
• Disestesia e parestesia
• Temperatura da pele reduzida
• Frieza
• Rouquidão

Disfunção autonômica:

• disúria
• Diarréia
• Constipação
• Desregulação ortostática
• Disfunção erétil
• Náusea

condições constitucionais

• Anemia
• Perda de peso
• Arritmia
• Edema
• Acroparestesia

As abordagens terapêuticas atualmente disponíveis são o transplante de fígado (uma vez que o fígado produz principalmente transtirretina, esta é uma abordagem viável) ou, mais recentemente, também um agente estabilizador TTR-tetrâmero (Tafamidis). Tafamidis (Vyndaqel®) obteve a aprovação europeia em "circunstâncias excepcionais" em novembro de 2011 para o tratamento de PAF em adultos com polineuropatia sintomática. À luz da potencial terapia desta doença muito rara, este estudo visa determinar a prevalência de TTR-FAP em uma subpopulação clínica selecionada. Novos métodos, como a espectrometria de massa, oferecem uma boa chance de caracterizar alterações metabólicas específicas no sangue (plasma) de pacientes afetados que permitem diagnosticar no futuro a doença mais cedo, com maior sensibilidade e especificidade.

Portanto, é objetivo do estudo identificar e validar um novo marcador bioquímico do plasma dos pacientes afetados, ajudando a beneficiar outros pacientes com um diagnóstico precoce e, assim, com um tratamento mais precoce.