Transtyretiiniin liittyvän familiaalisen amyloidoottisen polyneuropatian biomarkkeri (BioTRAP) (BioTRAP)

Eri etiologian sairauksia voidaan yhdistää termiin "polyneuropatia" (PNP). Patogeneesi voi olla luonteeltaan tulehduksellinen, autoimmuuninen, metabolinen, toksinen tai perinnöllinen. Huolellinen kliininen ja sähködiagnostinen arviointi, jossa huomioidaan osallistumismalli ja hermosäikeiden tyypit, joihin eniten vaikuttaa, kaventaa erotusdiagnoosia ja auttaa keskittämään laboratorioarvioinnin. PNP:n (pmp22, MFN2) yleisten geneettisten etiologioiden lisäksi yksi polyneuropatian syy voi olla perinnöllinen amyloidoosi. Tämä termi kuvaa väärin laskostuneen proteiinin kerääntymistä interstitiaaliseen tilaan. β-fibrillien epänormaali kertyminen voidaan havaita histologisesti Kongon vaaleanpunaisella värjäyksellä. Hankittujen amyloidoottisten neuropatioiden lisäksi (esim. AL-amyloidoosin aiheuttama PNP [AL = kevytketjuisten immunoglobiinien amyloidoosi]) on myös perinnöllisiä amyloidoottisia neuropatioita.

Näitä on kuvattu endeemisiksi Ruotsissa, Portugalissa tai Japanissa. Uusimmat tutkimukset ovat osoittaneet perinnöllisten amyloidoottisten neuropatioiden esiintymistä Saksan väestössä ja että ne ovat tällä hetkellä alidiagnosoituja. Perinnöllisen familiaalisen amyloidoottisen neuropatian (FAP) yleisin muoto on transtyretiiniin liittyvä FAP, mutta kaksi muuta amyloidogeenistä proteiinia on kuvattu: Apolipoproteiini A-I ja Gelsolin (Ando et al., 2005; Adams et al., 2010).

TTR-FAP on autosomaalinen hallitseva sairaus, jonka tarkkaa esiintyvyyttä ei tunneta, mutta sen arvioidaan olevan noin 1:100 000 - 1:1 000 000 normaaliväestössä. Rajoittamalla tutkimuspopulaatio potilaisiin, joilla on tuntemattoman etiologian PNP, pitäisi olla mahdollista saada näyttöä taudin esiintyvyydestä Saksassa tutkimalla vähemmän potilaita.

Vaikka amyloidoottisen neuropatian diagnoosi voidaan suorittaa histologisesti, molekyyligeneettinen lähestymistapa on välttämätön TTR-FAP:n diagnosoimiseksi. Vaikka yli 100 pistemutaation tiedetään aiheuttavan taudin, yleisin aminohappomuutos on V30M.

TTR-geenin mutaatio aiheuttaa fysiologisesti tetrameerisen proteiinin epävakautta. Yleensä transtyretiini koostuu neljästä identtisestä monomeerialayksiköstä ja sitoo veriplasmassa kiertävää tyroksiinia. Monomeerisilla alayksiköillä on selvä p-levyrakenne, joka johtaa liukenemattomien p-fibrillien kerääntymiseen, kun ne ovat destabiloituja, kuten TTR-FAP:ssa.

Tämä väärin taittuneen TTR:n kertyminen voi johtaa kolmeen fenotyyppiin, jotka tunnetaan nimellä:

• sydämen TTR-amyloidoosi
• leptomeningeaalinen TTR-amyloidoosi ja
• TTR-FAP

TTR-FAP:lla on hyvin heterogeeninen fenotyyppi, joka voi ilmetä 18-vuotiaasta alkaen ja voi johtaa kuolemaan 10 vuoden kuluessa. Oireet voidaan luokitella kolmeen ryhmään (Ando et al. 2005):

Ääreishermojen toimintahäiriö:

• Dissosioitunut anestesia
• Lihaspareesi ja atrofia
• Dysestesia ja parestesia
• Alennettu ihon lämpötila
• Kylmyys
• Käheys

Autonominen toimintahäiriö:

• Dysuria
• Ripuli
• Ummetus
• Ortostaattinen säätelyhäiriö
• Erektiohäiriö
• Pahoinvointi

Perustuslailliset ehdot

• Anemia
• Painonpudotus
• Rytmihäiriö
• Turvotus
• Akroparestesia

Tällä hetkellä saatavilla olevat terapeuttiset lähestymistavat ovat joko maksansiirto (koska maksa tuottaa pääasiassa transtyretiiniä, tämä on toteuttamiskelpoinen lähestymistapa) tai viime aikoina myös TTR-tetrameeria stabiloiva aine (Tafamidis). Tafamidis (Vyndaqel®) sai Euroopan hyväksynnän "poikkeuksellisissa olosuhteissa" marraskuussa 2011 FAP:n hoitoon aikuisilla, joilla on oireinen polyneuropatia. Tämän erittäin harvinaisen sairauden mahdollisen hoidon valossa tämän tutkimuksen tavoitteena on määrittää TTR-FAP:n esiintyvyys valitussa kliinisessä alapopulaatiossa. Uudet menetelmät, kuten massaspektrometria, antavat hyvän mahdollisuuden karakterisoida spesifisiä aineenvaihduntamuutoksia sairastuneiden potilaiden veressä (plasmassa), mikä mahdollistaa taudin diagnosoinnin tulevaisuudessa aikaisemmin, korkeammalla herkkyydellä ja spesifisyydellä.

Siksi tutkimuksen tavoitteena on tunnistaa ja validoida uusi biokemiallinen markkeri sairastuneiden potilaiden plasmasta, mikä auttaa muita potilaita varhaisen diagnoosin ja sitä kautta aikaisemman hoidon avulla.