Biomarker voor transthyretine-gerelateerde familiale amyloïdose polyneuropathie (BioTRAP) (BioTRAP)

Ziekten van verschillende etiologie kunnen in verband worden gebracht met de term "polyneuropathie" (PNP). De pathogenese kan van inflammatoire, auto-immuun-, metabolische, toxische of erfelijke aard zijn. Zorgvuldige klinische en elektrodiagnostische beoordeling, met aandacht voor het patroon van betrokkenheid en de meest aangetaste soorten zenuwvezels, vernauwt de differentiële diagnose en helpt de laboratoriumevaluatie te focussen. Naast de frequente genetische etiologieën bij PNP (pmp22, MFN2) kan een oorzaak van een polyneuropathie een erfelijke amyloïdose zijn. Deze term beschrijft de ophoping van verkeerd gevouwen eiwit in de interstitiële ruimte. De abnormale ophoping van β-fibrillen kan histologisch worden gedetecteerd door Congo-roze kleuring. Afgezien van verworven amyloïdoseneuropathieën (bijv. PNP veroorzaakt door AL-amyloïdose [AL= amyloïdose met lichte keten immunoglobines]) er zijn ook erfelijke amyloïdoseneuropathieën.

Deze zijn beschreven als endemisch in Zweden, Portugal of Japan. Meer recente studies hebben bewijs geleverd voor de aanwezigheid van erfelijke amyloïdoseneuropathieën onder de Duitse bevolking en dat deze momenteel ondergediagnosticeerd zijn. De meest voorkomende vorm van de erfelijke familiale amyloïdose neuropathie (FAP) is de transthyretine-gerelateerde FAP, maar er zijn twee andere amyloïdogene eiwitten beschreven: Apolipoproteïne A-I en Gelsolin (Ando et al., 2005; Adams et al., 2010).

De TTR-FAP is een autosomaal dominante ziekte waarvan de exacte prevalentie onbekend is, maar geschat wordt op ongeveer 1:100.000 tot 1:1.000.000 in de normale populatie. Door de onderzoekspopulatie te beperken tot patiënten met PNP van onbekende etiologie zou het mogelijk moeten zijn om bewijs te verkrijgen voor de prevalentie van de ziekte in Duitsland door minder patiënten te onderzoeken.

Terwijl de diagnose van de amyloïdose neuropathie histologisch kan worden uitgevoerd, is een moleculair genetische benadering noodzakelijk om TTR-FAP te diagnosticeren. Hoewel bekend is dat meer dan 100 puntmutaties de ziekte veroorzaken, is V30M de meest voorkomende aminozuurverandering.

De mutatie in het TTR-gen veroorzaakt de destabilisatie van het fysiologisch tetramere eiwit. Gewoonlijk bestaat transthyretine uit vier identieke monomere subeenheden en bindt het thyroxine dat in het bloedplasma circuleert. De monomere subeenheden vertonen een uitgesproken β-sheetstructuur die leidt tot de accumulatie van onoplosbare β-fibrillen wanneer ze worden gedestabiliseerd zoals in TTR-FAP.

Deze opeenhoping van verkeerd gevouwen TTR kan leiden tot drie fenotypes die bekend staan ​​als:

• cardiale TTR-amyloïdose
• leptomeningeale TTR-amyloïdose en de
• TTR-FAP

De TTR-FAP heeft een zeer heterogeen fenotype dat zich vanaf de leeftijd van 18 jaar kan manifesteren en binnen 10 jaar tot de dood kan leiden. De symptomen kunnen in drie groepen worden ingedeeld (Ando et al. 2005):

Disfunctie van perifere zenuwen:

• Gedissocieerde anesthesie
• Spierparese en atrofie
• Dysesthesie en paresthesie
• Verlaagde huidtemperatuur
• Koude
• Heesheid

Autonome disfunctie:

• Dysurie
• Diarree
• Constipatie
• Orthostatische ontregeling
• Erectiestoornissen
• Misselijkheid

Grondwettelijke voorwaarden

• Bloedarmoede
• Gewichtsverlies
• Aritmie
• Oedeem
• Acroparesthesie

De momenteel beschikbare therapeutische benaderingen zijn ofwel levertransplantatie (aangezien de lever voornamelijk transthyretine produceert, is dit een haalbare benadering) of sinds meer recentelijk ook een TTR-tetrameerstabilisator (Tafamidis). Tafamidis (Vyndaqel®) kreeg in november 2011 onder "uitzonderlijke omstandigheden" de Europese goedkeuring voor de behandeling van FAP bij volwassenen met een symptomatische polyneuropathie. In het licht van de potentiële therapie van deze zeer zeldzame ziekte, heeft deze studie tot doel de prevalentie van TTR-FAP in een geselecteerde, klinische subpopulatie te bepalen. Nieuwe methoden, zoals massaspectrometrie, bieden een goede kans om specifieke metabole veranderingen in het bloed (plasma) van getroffen patiënten te karakteriseren, waardoor de ziekte in de toekomst eerder kan worden gediagnosticeerd, met een hogere gevoeligheid en specificiteit.

Daarom is het doel van de studie om een ​​nieuwe biochemische marker uit het plasma van de getroffen patiënten te identificeren en te valideren, waardoor andere patiënten baat kunnen hebben bij een vroege diagnose en daardoor bij een eerdere behandeling.