Biomarcatore per la polineuropatia amiloidotica familiare correlata alla transtiretina (BioTRAP) (BioTRAP)

Malattie di diversa eziologia possono essere correlate al termine "polineuropatia" (PNP). La patogenesi può essere di natura infiammatoria, autoimmune, metabolica, tossica o ereditaria. Un'attenta valutazione clinica ed elettrodiagnostica, con attenzione al pattern di coinvolgimento e ai tipi di fibre nervose maggiormente colpite, restringe la diagnosi differenziale e aiuta a focalizzare la valutazione di laboratorio. Oltre alle frequenti eziologie genetiche nel PNP (pmp22, MFN2) una causa di una polineuropatia può essere un'amiloidosi ereditaria. Questo termine descrive l'accumulo di proteine ​​mal ripiegate nello spazio interstiziale. L'accumulo anormale di fibrille β può essere rilevato istologicamente mediante colorazione rosa Congo. A parte le neuropatie amiloidotiche acquisite (ad es. PNP causata da AL-amiloidosi [AL=amiloidosi con immunoglobine a catena leggera]) esistono anche neuropatie amiloidosiche ereditarie.

Questi sono stati descritti come endemici in Svezia, Portogallo o Giappone. Studi più recenti hanno fornito prove della presenza di neuropatie amiloidotiche ereditarie tra la popolazione tedesca e che attualmente sono sottodiagnosticate. La forma più comune di neuropatia amiloidotica familiare ereditaria (FAP) è la FAP correlata alla transtiretina, tuttavia sono state descritte altre due proteine ​​amiloidogeniche: Apolipoproteina A-I e Gelsolin (Ando et al., 2005; Adams et al., 2010).

La TTR-FAP è una malattia autosomica dominante, la cui prevalenza esatta non è nota ma stimata tra 1:100.000 e 1:1.000.000 nella popolazione normale. Limitando la popolazione dello studio ai pazienti con PNP di eziologia sconosciuta dovrebbe essere possibile ottenere prove della prevalenza della malattia in Germania indagando su un minor numero di pazienti.

Mentre la diagnosi della neuropatia amiloidotica può essere condotta istologicamente, è necessario un approccio di genetica molecolare per diagnosticare la TTR-FAP. Anche se è noto che più di 100 mutazioni puntiformi causano la malattia, il cambiamento di aminoacidi più comune è V30M.

La mutazione nel gene TTR provoca la destabilizzazione della proteina fisiologicamente tetramerica. Solitamente la transtiretina consiste di quattro subunità monomeriche identiche e lega la tiroxina circolante nel plasma sanguigno. Le subunità monomeriche presentano una pronunciata struttura a foglio β che porta all'accumulo di fibrille β insolubili quando sono destabilizzate come in TTR-FAP.

Questo accumulo di TTR mal ripiegato può portare a tre fenotipi noti come:

• amiloidosi cardiaca da TTR
• amiloidosi leptomeningea da TTR e
• TTR-FAP

La TTR-FAP ha un fenotipo molto eterogeneo che può manifestarsi a partire dai 18 anni e può portare alla morte entro 10 anni. I sintomi possono essere classificati in tre gruppi (Ando et al. 2005):

Disfunzione dei nervi periferici:

• Anestesia dissociata
• Paresi e atrofia muscolare
• Disestesia e parestesia
• Temperatura della pelle ridotta
• Freddezza
• Raucedine

Disfunzione autonomica:

• Disuria
• Diarrea
• Stipsi
• Disregolazione ortostatica
• Disfunzione erettile
• Nausea

Condizioni costituzionali

• Anemia
• Perdita di peso
• Aritmia
• Edema
• Acroparestesia

Gli approcci terapeutici attualmente disponibili sono o il trapianto di fegato (poiché il fegato produce principalmente transtiretina, questo è un approccio fattibile) o, più recentemente, anche un agente stabilizzante TTR-tetramero (Tafamidis). Tafamidis (Vyndaqel®) ha ottenuto l'approvazione europea in "circostanze eccezionali" nel novembre 2011 per il trattamento della FAP negli adulti con polineuropatia sintomatica. Alla luce della potenziale terapia di questa malattia molto rara, questo studio mira a determinare la prevalenza di TTR-FAP in una sottopopolazione clinica selezionata. Nuovi metodi, come la spettrometria di massa, danno una buona possibilità di caratterizzare specifiche alterazioni metaboliche nel sangue (plasma) dei pazienti affetti che consentono in futuro di diagnosticare la malattia prima, con una maggiore sensibilità e specificità.

Pertanto, l'obiettivo dello studio è identificare e convalidare un nuovo marcatore biochimico dal plasma dei pazienti affetti, contribuendo a beneficiare altri pazienti con una diagnosi precoce e quindi con un trattamento precedente.