Biomarkør for transthyretin-relateret familiær amyloidotisk polyneuropati (BioTRAP) (BioTRAP)

Sygdomme af forskellig ætiologi kan korreleres med udtrykket "polyneuropati" (PNP). Patogenesen kan være af inflammatorisk, autoimmun, metabolisk, toksisk eller arvelig natur. Omhyggelig klinisk og elektrodiagnostisk vurdering, med opmærksomhed på involveringsmønsteret og de mest berørte typer nervefibre, indsnævrer differentialdiagnosen og hjælper med at fokusere laboratorieevalueringen. Ud over de hyppige genetiske ætiologier i PNP (pmp22, MFN2) kan en årsag til en polyneuropati være en arvelig amyloidose. Dette udtryk beskriver akkumuleringen af ​​fejlfoldet protein i det interstitielle rum. Den unormale ophobning af β-fibriller kan påvises histologisk ved Congo pink farvning. Bortset fra erhvervede amyloidotiske neuropatier (f. PNP forårsaget af AL-amyloidose [AL= amyloidose med lette immunoglobiner]) er der også arvelige amyloidotiske neuropatier.

Disse er blevet beskrevet som endemiske i Sverige, Portugal eller Japan. Nyere undersøgelser gav bevis for tilstedeværelsen af ​​arvelige amyloidotiske neuropatier blandt den tyske befolkning, og at de i øjeblikket er underdiagnosticerede. Den mest almindelige form for arvelig familiær amyloidotisk neuropati (FAP) er den Transthyretin-relaterede FAP, men to andre amyloidogene proteiner er blevet beskrevet: Apolipoprotein A-I og Gelsolin (Ando et al., 2005; Adams et al., 2010).

TTR-FAP er en autosomal dominant sygdom, hvis nøjagtige prævalens er ukendt, men estimeret til at være omkring 1:100.000 til 1:1.000.000 i den normale befolkning. Ved at begrænse undersøgelsespopulationen til patienter med PNP af ukendt ætiologi skulle det være muligt at få evidens for udbredelsen af ​​sygdommen i Tyskland ved at undersøge færre patienter.

Mens diagnosen af ​​den amyloidotiske neuropati kan udføres histologisk, er en molekylærgenetisk tilgang nødvendig for at diagnosticere TTR-FAP. Selvom mere end 100 punktmutationer er kendt for at forårsage sygdommen, er den mest almindelige aminosyreændring V30M.

Mutationen i TTR-genet forårsager destabilisering af det fysiologisk tetramere protein. Normalt består transthyretin af fire identiske monomere underenheder og binder det thyroxin, der cirkulerer i blodplasmaet. De monomere underenheder udviser en udtalt β-arkstruktur, som fører til akkumulering af uopløselige β-fibriller, når de er destabiliserede som i TTR-FAP.

Denne ophobning af forkert foldet TTR kan føre til tre fænotyper kendt som:

• hjerte TTR amyloidose
• leptomeningeal TTR amyloidose og den
• TTR-FAP

TTR-FAP har en meget heterogen fænotype, som kan manifestere sig fra 18 års alderen og kan føre til død inden for 10 år. Symptomerne kan kategoriseres i tre grupper (Ando et al. 2005):

Dysfunktion af perifere nerver:

• Dissocieret anæstesi
• Muskelparese og atrofi
• Dysæstesi og paræstesi
• Reduceret hudtemperatur
• Kulde
• Hæshed

Autonom dysfunktion:

• Dysuri
• Diarré
• Forstoppelse
• Ortostatisk dysregulering
• Erektil dysfunktion
• Kvalme

Forfatningsmæssige forhold

• Anæmi
• Vægttab
• Arytmi
• Ødem
• Akroparaæstesi

De aktuelt tilgængelige terapeutiske tilgange er enten levertransplantation (da leveren hovedsageligt producerer transthyretin, er dette en mulig tilgang) eller som for nylig også et TTR-tetramer-stabiliserende middel (Tafamidis). Tafamidis (Vyndaqel®) opnåede den europæiske godkendelse under "sædvanlige omstændigheder" i november 2011 til behandling af FAP hos voksne med en symptomatisk polyneuropati. I lyset af den potentielle behandling af denne meget sjældne sygdom, sigter denne undersøgelse på at bestemme prævalensen af ​​TTR-FAP i en udvalgt, klinisk subpopulation. Nye metoder, som massespektrometri, giver en god chance for at karakterisere specifikke metaboliske ændringer i blodet (plasma) hos berørte patienter, som gør det muligt i fremtiden at diagnosticere sygdommen tidligere med en højere sensitivitet og specificitet.

Derfor er det målet med undersøgelsen at identificere og validere en ny biokemisk markør fra plasma fra de berørte patienter, der hjælper andre patienter til gavn ved en tidlig diagnose og dermed med en tidligere behandling.