Intrakraniální aktivita AZD9291 (TAGRISSO) u pacientů s pokročilým EGFRm NSCLC s asymptomatickými metastázami v mozku

1. Poskytnutí informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii
2. Muž nebo žena ve věku minimálně 18 let.

3. Skupina A: neléčené pokročilé NSCLC se senzibilizující mutací EGFR.

   • Pacienti, kteří dostávali adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapii/ozařování hrudníku/paliativní ozařování (jiné než mozku), povoleno.
   • Povoleny jsou delece exonu 19, L858R, T790M a méně časté senzibilizující mutace EGFR u dosud neléčených pacientů.

   Nebo

   Skupina B: pacienti s pokročilým NSCLC dříve léčení EGFR TKI 1./2. generace (buď gefitinib. erlotinib nebo afatinib), u kterých byl T790M diagnostikován ve vzorku nádoru nebo ctDNA po jeho testování po poslední progresi onemocnění.

   • Není aplikováno žádné omezení týkající se počtu předchozích EGFR TKI nebo linií léčby cytotoxickou chemoterapií.
   • Skupina C: pacienti s pokročilým NSCLC dříve léčení EGFR TKI 1./2. generace (buď gefitinib. erlotinib nebo afatinib), u kterých progrese nesouvisela s T790M (T790M-). Není aplikováno žádné omezení týkající se počtu předchozích EGFR TKI nebo linií léčby cytotoxickou chemoterapií.
4. Asymptomatické neléčené metastázy v mozku (dříve SRS déle než 6 měsíců).
5. Měřitelné intrakraniální onemocnění podle kritérií mRECIST (méně nebo rovno 5 mm).

6. Normální hematologická, renální a jaterní funkce:

   Absolutní počet neutrofilů nad 1500/mm3, trombocyty nad 100 000/mm3, hemoglobin nad 9 g/dl; koncentrace createninu je menší nebo rovna 1,5 mg/dl, nebo clearance createninu menší než 60 ml/min. Celkový bilirubin nižší nebo rovný 1,5 mg/dl, hladiny ALT+ AST 5krát vyšší než horní normální limit.

7. Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO) 0-2.
8. Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 12 týdnů.

9. Ženy by měly používat adekvátní antikoncepční opatření, neměly by kojit a musí mít negativní těhotenský test před zahájením léčby, pokud jsou ve fertilním věku, nebo musí mít důkaz o tom, že nemohou otěhotnět splněním jednoho z následujících kritérií při promítání:

   • Postmenopauza definovaná jako věk nad 50 let a amenorea po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb
   • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a s hladinami LH a FSH v postmenopauzálním rozmezí pro ústav
   • Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací
10. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
11. Všechny pacientky s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním metod bariérové ​​antikoncepce při podávání studijní léčby.
12. Pacienti mají schopnost číst a psát a používat elektronická zařízení.
13. Alespoň jedna léze (měřitelná a/nebo neměřitelná), kterou lze přesně vyhodnotit pomocí CT/MRI na začátku a při následných návštěvách.

3.2 Kritéria vyloučení

1. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance sponzora a/nebo zaměstnance v místě studie).
2. Předchozí ošetření AZD9291.
3. Pacienti, kteří v současné době dostávají (nebo nemohou přestat užívat před podáním první dávky studijní léčby) léky nebo bylinné doplňky, o nichž je známo, že jsou silnými inhibitory CYP3A4 (nejméně 1 týden předtím) a silnými induktory CYP3A4 (nejméně 3 týdny předtím) ( Příloha A). Všichni pacienti se musí snažit vyhnout současnému užívání jakýchkoli léků, bylinných doplňků a/nebo požívání potravin se známými indukčními/inhibičními účinky na CYP3A4.
4. Jakákoli nevyřešená toxicita z předchozí terapie vyšší než Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stupeň 1 v době zahájení studijní léčby, s výjimkou alopecie a stupně 2, neuropatie související s předchozí terapií platinou.
5. EGFR TKI - mutace EGFR rezistentní (např. inzerce v exonu 20).
6. T790M je povolen.
7. Pacienti dříve léčení WBRT.
8. Těhotné nebo kojící ženy.
9. Neschopnost podepsat formulář informovaného souhlasu.
10. Jakákoli souběžná a/nebo jiná aktivní malignita, která vyžadovala systémovou léčbu během 2 let od první dávky studovaného léku.
11. Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze a aktivní krvácivé diatézy; nebo aktivní infekce včetně hepatitidy B, hepatitidy C a viru lidské imunodeficience (HIV), nekontrolovaný diabetes.
12. Neschopnost spolknout formulovaný produkt, malabsorpční syndrom, refrakterní nauzea a zvracení, které by bránily adekvátní absorpci AZD9291.

13. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

    1. Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) >470 ms, získaný ze 3 po sobě jdoucích EKG, s použitím hodnoty QTc odvozené z EKG kliniky;
    2. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG;
    3. Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, včetně nevysvětlitelné náhlé smrti mladšího než 40 let u příbuzného prvního stupně, nebo jakákoli souběžná léčba, o které je známo, že prodlužuje QTc interval.
14. Jakýkoli důkaz/minulá anamnéza kardiomyopatie.
15. Jakýkoli důkaz / anamnéza intersticiálního plicního onemocnění (ILD) nebo radiační pneumonitidy, která vyžadovala léčbu steroidy.
16. Anamnéza přecitlivělosti na AZD9291 (nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako AZD9291) nebo na kteroukoli pomocnou látku těchto látek
17. Muži a ženy s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce, a ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo mají pozitivní těhotenský test (z moči nebo séra) před vstupem do studie
18. Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.