Atividade intracraniana de AZD9291 (TAGRISSO) em pacientes avançados com EGFRm NSCLC com metástases cerebrais assintomáticas

1. Fornecimento de consentimento informado antes de qualquer procedimento específico do estudo
2. Masculino ou feminino, com idade mínima de 18 anos.

3. Grupo A: NSCLC avançado virgem de tratamento com uma mutação sensibilizante do EGFR.

   • Pacientes que receberam quimioterapia adjuvante/neoadjuvante/irradiação torácica/irradiação paliativa (exceto cerebral) são permitidos.
   • A deleção do exon 19, L858R, T790M e mutações sensibilizantes incomuns do EGFR em pacientes virgens de tratamento são permitidas.

   Ou

   Grupo B: pacientes com NSCLC avançado previamente tratados com EGFR TKIs de 1ª/2ª geração (gefitinibe. erlotinib ou afatinib) em quem T790M foi diagnosticado na amostra do tumor ou ctDNA após testá-lo após a progressão mais recente da doença.

   • Nenhuma restrição quanto ao número de TKIs EGFR anteriores ou linhas de tratamento de quimioterapia citotóxica é aplicada.
   • Grupo C: pacientes com NSCLC avançado previamente tratados com EGFR TKIs de 1ª/2ª geração (gefitinibe. erlotinib ou afatinib) que progrediram sem relação com T790M (T790M-). Nenhuma restrição quanto ao número de TKIs EGFR anteriores ou linhas de tratamento de quimioterapia citotóxica é aplicada.
4. Metástases cerebrais assintomáticas não tratadas (anteriormente SRS há mais de 6 meses).
5. Doença intracraniana mensurável pelos critérios mRECIST (menor ou igual a 5 mm).

6. Função hematológica, renal e hepática normais:

   Contagem absoluta de neutrófilos acima de 1500/mm3, plaquetas acima de 100.000/mm3, hemoglobina acima de 9 g/dL; a concentração de createnine é menor ou igual a 1,5 mg/dL, ou a depuração de createnine é menor que 60 ml/min. Bilirrubina total menor ou igual a 1,5 mg/dL, níveis de ALT+AST 5 vezes acima do limite superior da normalidade.

7. Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) 0-2.
8. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 12 semanas.

9. As mulheres devem estar usando medidas contraceptivas adequadas, não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se tiverem potencial para engravidar ou devem ter evidência de não potencial para engravidar preenchendo um dos seguintes critérios em triagem:

   • Pós-menopausa definida como idade superior a 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos
   • Mulheres com menos de 50 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e com níveis de LH e FSH na faixa pós-menopausa para a instituição
   • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária
10. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
11. Todas as pacientes com potencial reprodutivo devem concordar em usar métodos contraceptivos de barreira durante o tratamento do estudo.
12. Os pacientes têm a capacidade de ler e escrever e usar os dispositivos eletrônicos.
13. Pelo menos uma lesão (mensurável e/ou não mensurável) que pode ser avaliada com precisão por tomografia computadorizada/ressonância magnética na linha de base e visitas de acompanhamento.

3.2 Critérios de exclusão

1. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe do patrocinador quanto à equipe do local do estudo).
2. Tratamento anterior com AZD9291.
3. Pacientes atualmente recebendo (ou incapazes de interromper o uso antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo) medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem inibidores potentes do CYP3A4 (pelo menos 1 semana antes) e indutores potentes do CYP3A4 (pelo menos 3 semanas antes) ( Apêndice A). Todos os pacientes devem tentar evitar o uso concomitante de quaisquer medicamentos, suplementos de ervas e/ou ingestão de alimentos com efeitos indutores/inibitórios conhecidos no CYP3A4.
4. Quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior maior do que o grau 1 dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) no momento do início do tratamento do estudo, com exceção de alopecia e grau 2, neuropatia relacionada à terapia prévia com platina.
5. EGFR TKI - mutações EGFR resistentes (por exemplo, inserção no exon 20).
6. T790M é permitido.
7. Pacientes previamente tratados com WBRT.
8. Mulheres grávidas ou lactantes.
9. Incapacidade de assinar o formulário de consentimento informado.
10. Qualquer malignidade concomitante e/ou outra malignidade ativa que tenha exigido tratamento sistêmico dentro de 2 anos da primeira dose do medicamento do estudo.
11. Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada e diáteses hemorrágicas ativas; ou infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV), diabetes não controlada.
12. Incapacidade de engolir o produto formulado, síndrome de má absorção, náuseas e vômitos refratários que impediriam a absorção adequada de AZD9291.

13. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

    1. Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc) >470 mseg, obtido de 3 ECGs consecutivos, usando o valor QTc derivado da máquina de ECG da clínica de triagem;
    2. Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso;
    3. Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, incluindo morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade em um parente de primeiro grau ou qualquer medicamento concomitante conhecido por prolongar o intervalo QTc.
14. Qualquer evidência/história médica anterior de cardiomiopatia.
15. Qualquer evidência/histórico médico de doença pulmonar intersticial (DPI) ou pneumonite por radiação que exigisse tratamento com esteroides.
16. História de hipersensibilidade ao AZD9291 (ou medicamentos com estrutura química ou classe semelhante ao AZD9291) ou a qualquer excipiente desses agentes
17. Homens e mulheres com potencial reprodutivo que não estejam usando um método eficaz de controle de natalidade e mulheres que estejam grávidas ou amamentando ou tenham um teste de gravidez positivo (urina ou soro) antes da entrada no estudo
18. Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.