Intracraniale activiteit van AZD9291 (TAGRISSO) bij gevorderde EGFRm NSCLC-patiënten met asymptomatische hersenmetastasen

1. Geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan studiespecifieke procedures
2. Man of vrouw, minimaal 18 jaar oud.

3. Groep A: therapienaïeve gevorderde NSCLC met een sensibiliserende EGFR-mutatie.

   • Patiënten die adjuvante/neo-adjuvante chemotherapie/bestraling van de borstkas/palliatieve bestraling (anders dan de hersenen) kregen, waren toegestaan.
   • Exon 19-deletie, L858R, T790M en ongebruikelijke sensibiliserende EGFR-mutaties bij niet eerder behandelde patiënten zijn toegestaan.

   Of

   Groep B: patiënten met gevorderde NSCLC die eerder werden behandeld met 1e/2e generatie EGFR TKI's (ofwel gefitinib. erlotinib of afatinib) bij wie T790M werd gediagnosticeerd in het tumorspecimen of ctDNA na het testen ervan volgens de meest recente ziekteprogressie.

   • Er wordt geen beperking toegepast met betrekking tot het aantal eerdere EGFR TKI's of behandelingslijnen met cytotoxische chemotherapie.
   • Groep C: patiënten met gevorderde NSCLC die eerder werden behandeld met 1e/2e generatie EGFR TKI's (ofwel gefitinib. erlotinib of afatinib) die progressie vertoonden die niet gerelateerd was aan T790M (T790M-). Er wordt geen beperking toegepast met betrekking tot het aantal eerdere EGFR TKI's of behandelingslijnen met cytotoxische chemotherapie.
4. Asymptomatische onbehandelde hersenmetastasen (voorheen SRS langer dan 6 maanden).
5. Meetbare intracraniale ziekte volgens mRECIST-criteria (kleiner of gelijk aan 5 mm).

6. Normale hematologische, nier- en leverfunctie:

   Absoluut aantal neutrofielen boven 1500/mm3, bloedplaatjes boven 100.000/mm3, hemoglobine boven 9 g/dl; De createnine-concentratie is minder dan of gelijk aan 1,5 mg/dL, of de createnine-klaring is minder dan 60 ml/min. Totaal bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 mg/dL, ALT+ AST-waarden 5 keer boven de bovengrens van normaal.

7. Prestatiestatus van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) 0-2.
8. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥ 12 weken.

9. Vrouwen dienen adequate anticonceptiemaatregelen te nemen, mogen geen borstvoeding geven en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat met de dosering wordt begonnen als ze zwanger kunnen worden of als ze bewijs hebben van niet-vruchtbaar zijn door te voldoen aan een van de volgende criteria bij: screening:

   • Postmenopauzaal gedefinieerd als ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen
   • Vrouwen jonger dan 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en met LH- en FSH-spiegels in het postmenopauzale bereik voor de instelling
   • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie maar niet afbinden van de eileiders
10. De patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
11. Alle patiënten met reproductief vermogen moeten akkoord gaan met het gebruik van barrière-anticonceptiemethoden tijdens de studiebehandeling.
12. Patiënten kunnen de elektronische apparaten lezen en schrijven en gebruiken.
13. Ten minste één laesie (meetbaar en/of niet-meetbaar) die nauwkeurig kan worden beoordeeld door middel van CT/MRI bij baseline- en vervolgbezoeken.

3.2 Uitsluitingscriteria

1. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel sponsorpersoneel als/of personeel op de onderzoekslocatie).
2. Eerdere behandeling met AZD9291.
3. Patiënten die momenteel medicijnen of kruidensupplementen krijgen (of niet kunnen stoppen voordat ze de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling krijgen) waarvan bekend is dat ze krachtige CYP3A4-remmers zijn (minstens 1 week ervoor) en krachtige inductoren van CYP3A4 (minstens 3 weken ervoor) ( Bijlage A). Alle patiënten moeten proberen om gelijktijdig gebruik van medicijnen, kruidensupplementen en/of inname van voedsel met bekende inducerende/remmende effecten op CYP3A4 te vermijden.
4. Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie groter dan Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 1 op het moment van aanvang van de onderzoeksbehandeling, met uitzondering van alopecia en graad 2, eerdere platinatherapie-gerelateerde neuropathie.
5. EGFR TKI - resistente EGFR-mutaties (bijv. insertie in exon 20).
6. T790M is toegestaan.
7. Patiënten die eerder zijn behandeld met WBRT.
8. Zwangere of zogende vrouwen.
9. Onvermogen om het formulier voor geïnformeerde toestemming te ondertekenen.
10. Elke gelijktijdige en/of andere actieve maligniteit waarvoor systemische behandeling nodig was binnen 2 jaar na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie en actieve bloedingsdiathesen; of actieve infectie waaronder hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus (HIV), ongecontroleerde diabetes.
12. Onvermogen om het geformuleerde product door te slikken, malabsorptiesyndroom, refractaire misselijkheid en braken die adequate absorptie van AZD9291 in de weg staan.

13. Een van de volgende cardiale criteria:

    1. Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTc) in rust >470 msec, verkregen uit 3 opeenvolgende ECG's, gebruikmakend van de ECG-machine-afgeleide QTc-waarde van de screeningkliniek;
    2. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG;
    3. Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, inclusief onverklaarbare plotselinge dood onder de 40 jaar bij een eerstegraads familielid, of gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QTc-interval verlengt.
14. Elk bewijs/medische voorgeschiedenis van cardiomyopathie.
15. Elk bewijs/medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD) of bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was.
16. Geschiedenis van overgevoeligheid voor AZD9291 (of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als AZD9291) of voor een van de hulpstoffen van deze middelen
17. Reproductieve mannen en vrouwen die geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken en vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of een positieve zwangerschapstest (urine of serum) hebben voordat ze aan de studie beginnen
18. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt zich zal houden aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.