Intrakraniel aktivitet af AZD9291 (TAGRISSO) hos avancerede EGFRm NSCLC-patienter med asymptomatiske hjernemetastaser

1. Tilvejebringelse af informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer
2. Mand eller kvinde, mindst 18 år.

3. Gruppe A: behandlingsnaiv avanceret NSCLC med en sensibiliserende EGFR-mutation.

   • Patienter, der modtog adjuverende/neo-adjuverende kemoterapi/bestråling af brystet/palliativ bestråling (bortset fra hjernen) tilladt.
   • Exon 19-deletion, L858R, T790M og ualmindelige sensibiliserende EGFR-mutationer hos behandlingsnaive patienter er tilladt.

   Eller

   Gruppe B: patienter fremskreden NSCLC tidligere behandlet med 1./2. generations EGFR TKI'er (enten gefitinib. erlotinib eller afatinib), hos hvem T790M blev diagnosticeret i tumorprøven eller ctDNA efter testning efter den seneste sygdomsprogression.

   • Der er ingen begrænsning med hensyn til antallet af tidligere EGFR TKI'er eller cytotoksiske kemoterapibehandlingslinjer.
   • Gruppe C: patienter fremskreden NSCLC tidligere behandlet med 1./2. generations EGFR TKI'er (enten gefitinib. erlotinib eller afatinib), som udviklede sig uden relation til T790M (T790M-). Der er ingen begrænsning med hensyn til antallet af tidligere EGFR TKI'er eller cytotoksiske kemoterapibehandlingslinjer.
4. Asymptomatiske ubehandlede hjernemetastaser (tidligere SRS mere end 6 måneder).
5. Målbar intrakraniel sygdom ved mRECIST-kriterier (mindre eller lig med 5 mm).

6. Normal hæmatologisk funktion, nyre- og leverfunktion:

   Absolut neutrofiltal over 1500/mm3, blodplader over 100.000/mm3, hæmoglobin over 9 g/dL; createnine koncentration er mindre end eller lig med 1,5 mg/dL, eller createnine clearance mindre end 60 ml/min. Total bilirubin mindre eller lig med 1,5 mg/dL, ALAT+ ASAT-niveauer 5 gange over den øvre normalgrænse.

7. Verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstationsstatus 0-2.
8. Patienter skal have en forventet levetid på ≥ 12 uger.

9. Kvinderne bør bruge tilstrækkelige præventionsforanstaltninger, bør ikke amme og skal have en negativ graviditetstest før påbegyndelse af dosering, hvis de er i den fødedygtige alder eller skal have bevis for ikke-fertilitet ved at opfylde et af følgende kriterier: screening:

   • Postmenopausal defineret som ældre end 50 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger
   • Kvinder under 50 år vil blive overvejet at være postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger og med LH- og FSH-niveauer i det postmenopausale område for institutionen
   • Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering
10. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
11. Alle patienter med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge barrierepræventionsmetoder, mens de modtager undersøgelsesbehandlingen.
12. Patienterne har evnen til at læse og skrive og bruge de elektroniske enheder.
13. Mindst én læsion (målbar og/eller ikke-målbar), der kan vurderes nøjagtigt ved CT/MRI ved baseline og opfølgningsbesøg.

3.2 Eksklusionskriterier

1. Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både sponsorpersonale og/eller personale på undersøgelsesstedet).
2. Tidligere behandling med AZD9291.
3. Patienter, der i øjeblikket modtager (eller ikke er i stand til at stoppe med at bruge før de får den første dosis af undersøgelsesbehandlingen) medicin eller naturlægemidler, der vides at være potente hæmmere af CYP3A4 (mindst 1 uge før) og potente inducere af CYP3A4 (mindst 3 uger før) ( Bilag A). Alle patienter skal forsøge at undgå samtidig brug af medicin, naturlægemidler og/eller indtagelse af fødevarer med kendte inducerende/hæmmende virkninger på CYP3A4.
4. Eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling, der er større end almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 1 på tidspunktet for start af undersøgelsesbehandlingen med undtagelse af alopeci og grad 2, tidligere platinterapirelateret neuropati.
5. EGFR TKI - resistente EGFR-mutationer (f.eks. indsættelse i exon 20).
6. T790M er tilladt.
7. Patienter tidligere behandlet med WBRT.
8. Gravide eller ammende kvinder.
9. Manglende evne til at underskrive den informerede samtykkeformular.
10. Enhver samtidig og/eller anden aktiv malignitet, der har krævet systemisk behandling inden for 2 år efter første dosis af forsøgslægemidlet.
11. Ethvert tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension og aktive blødningsdiateser; eller aktiv infektion, herunder hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus (HIV), ukontrolleret diabetes.
12. Manglende evne til at sluge det formulerede produkt, malabsorptionssyndrom, refraktær kvalme og opkastning, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af AZD9291.

13. Et af følgende hjertekriterier:

    1. Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc) >470 msek, opnået fra 3 på hinanden følgende EKG'er, ved hjælp af screeningsklinikkens EKG maskinafledte QTc-værdi;
    2. Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG;
    3. Eventuelle faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser, herunder uforklarlig pludselig død under 40 år hos en førstegradsslægtning, eller anden samtidig medicin, der vides at forlænge QTc-intervallet.
14. Eventuelle beviser/tidligere sygehistorie for kardiomyopati.
15. Enhver evidens/tidligere sygehistorie for interstitiel lungesygdom (ILD) eller strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling.
16. Anamnese med overfølsomhed over for AZD9291 (eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som AZD9291) eller andre hjælpestoffer af disse stoffer
17. Mænd og kvinder med reproduktionspotentiale, som ikke bruger en effektiv præventionsmetode, og kvinder, der er gravide eller ammer eller har en positiv (urin eller serum) graviditetstest før studiestart
18. Efterforskerens vurdering om, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.