Activité intracrânienne de l'AZD9291 (TAGRISSO) chez les patients atteints d'un CPNPC EGFRm avancé présentant des métastases cérébrales asymptomatiques

1. Fourniture d'un consentement éclairé avant toute procédure spécifique à l'étude
2. Homme ou femme, âgé d'au moins 18 ans.

3. Groupe A : NSCLC avancé naïf de traitement avec une mutation EGFR sensibilisante.

   • Patients ayant reçu une chimiothérapie adjuvante/néo-adjuvante/irradiation thoracique/irradiation palliative (autre que cérébrale) autorisés.
   • La délétion de l'exon 19, L858R, T790M et les mutations EGFR sensibilisantes peu fréquentes chez les patients naïfs de traitement sont autorisées.

   Ou alors

   Groupe B : patients atteints d'un CBNPC avancé préalablement traités par des ITK EGFR de 1re/2e génération (soit géfitinib. erlotinib ou afatinib) chez qui T790M a été diagnostiqué dans l'échantillon tumoral ou l'ADNct après l'avoir testé suite à la progression de la maladie la plus récente.

   • Aucune restriction concernant le nombre d'ITK EGFR antérieurs ou de lignes de traitement par chimiothérapie cytotoxique n'est appliquée.
   • Groupe C : patients atteints d'un CBNPC avancé préalablement traités par des ITK EGFR de 1re/2e génération (soit géfitinib. erlotinib ou afatinib) qui ont progressé sans rapport avec le T790M (T790M-). Aucune restriction concernant le nombre d'ITK EGFR antérieurs ou de lignes de traitement par chimiothérapie cytotoxique n'est appliquée.
4. Métastases cérébrales asymptomatiques non traitées (précédemment SRS de plus de 6 mois).
5. Maladie intracrânienne mesurable selon les critères mRECIST (inférieur ou égal à 5 ​​mm).

6. Fonction hématologique, rénale et hépatique normale :

   Nombre absolu de neutrophiles supérieur à 1 500/mm3, plaquettes supérieures à 100 000/mm3, hémoglobine supérieure à 9 g/dL ; la concentration de créanine est inférieure ou égale à 1,5 mg/dL, ou la clairance de la créanine est inférieure à 60 ml/min. Bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 mg/dL, taux d'ALT+AST 5 fois au-dessus de la limite supérieure normale.

7. Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) 0-2.
8. Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 12 semaines.

9. Les femmes doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates, ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement si elles sont en âge de procréer ou doivent avoir des preuves de non-procréation en remplissant l'un des critères suivants à dépistage:

   • Post-ménopause définie comme étant âgée de plus de 50 ans et aménorrhéique depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes
   • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et avec des taux de LH et de FSH dans la plage post-ménopausique pour l'établissement
   • Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes
10. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
11. Toutes les patientes ayant un potentiel de reproduction doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception de barrière pendant qu'elles reçoivent le traitement à l'étude.
12. Les patients ont la capacité de lire et d'écrire et d'utiliser les appareils électroniques.
13. Au moins une lésion (mesurable et/ou non mesurable) qui peut être évaluée avec précision par CT/IRM lors des visites de référence et de suivi.

3.2 Critères d'exclusion

1. Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel du sponsor et/ou au personnel du site de l'étude).
2. Traitement antérieur avec AZD9291.
3. Patients recevant actuellement (ou incapables d'arrêter l'utilisation avant de recevoir la première dose du traitement à l'étude) des médicaments ou des suppléments à base de plantes connus pour être de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (au moins 1 semaine avant) et de puissants inducteurs du CYP3A4 (au moins 3 semaines avant) ( Annexe A). Tous les patients doivent essayer d'éviter l'utilisation concomitante de médicaments, de suppléments à base de plantes et/ou l'ingestion d'aliments ayant des effets inducteurs/inhibiteurs connus sur le CYP3A4.
4. Toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure au grade 1 des Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) au moment du début du traitement de l'étude, à l'exception de l'alopécie et du grade 2, neuropathie liée à une thérapie à base de platine antérieure.
5. EGFR TKI - mutations EGFR résistantes (par exemple, insertion dans l'exon 20).
6. T790M est autorisé.
7. Patients précédemment traités par WBRT.
8. Femmes enceintes ou allaitantes.
9. Incapacité à signer le formulaire de consentement éclairé.
10. Toute tumeur maligne concomitante et/ou active qui a nécessité un traitement systémique dans les 2 ans suivant la première dose du médicament à l'étude.
11. Tout signe de maladies systémiques graves ou non contrôlées, y compris une hypertension non contrôlée et des diathèses hémorragiques actives ; ou infection active, y compris l'hépatite B, l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le diabète non contrôlé.
12. Incapacité à avaler le produit formulé, syndrome de malabsorption, nausées et vomissements réfractaires qui empêcheraient une absorption adéquate de l'AZD9291.

13. L'un des critères cardiaques suivants :

    1. Intervalle QT corrigé moyen au repos (QTc) > 470 msec, obtenu à partir de 3 ECG consécutifs, en utilisant la valeur QTc dérivée de la machine ECG de la clinique de dépistage ;
    2. Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos ;
    3. Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques, y compris la mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez un parent au premier degré, ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QTc.
14. Toute preuve / antécédents médicaux de cardiomyopathie.
15. Toute preuve / antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle (PI) ou de pneumonite radique nécessitant un traitement aux stéroïdes.
16. Antécédents d'hypersensibilité à l'AZD9291 (ou à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à l'AZD9291) ou à l'un des excipients de ces agents
17. Hommes et femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contraception et femmes enceintes ou qui allaitent ou qui ont un test de grossesse positif (urine ou sérum) avant l'entrée à l'étude
18. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.