Attività intracranica di AZD9291 (TAGRISSO) in pazienti con NSCLC EGFRm avanzato con metastasi cerebrali asintomatiche

1. Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
2. Maschio o femmina, di età non inferiore a 18 anni.

3. Gruppo A: NSCLC avanzato naïve al trattamento con una mutazione sensibilizzante dell'EGFR.

   • Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante/neo-adiuvante/irradiazione del torace/irradiazione palliativa (diversa dal cervello) consentiti.
   • Sono consentite delezione dell'esone 19, L858R, T790M e mutazioni EGFR sensibilizzanti non comuni in pazienti naïve al trattamento.

   O

   Gruppo B: pazienti con NSCLC avanzato precedentemente trattati con TKI EGFR di 1a/2a generazione (gefitinib. erlotinib o afatinib) in cui T790M è stato diagnosticato nel campione tumorale o nel ctDNA dopo averlo testato in seguito alla più recente progressione della malattia.

   • Non viene applicata alcuna restrizione per quanto riguarda il numero di precedenti TKI EGFR o linee di trattamento chemioterapico citotossico.
   • Gruppo C: pazienti con NSCLC avanzato precedentemente trattati con TKI EGFR di 1a/2a generazione (gefitinib. erlotinib o afatinib) che hanno avuto una progressione non correlata a T790M (T790M-). Non viene applicata alcuna restrizione per quanto riguarda il numero di precedenti TKI EGFR o linee di trattamento chemioterapico citotossico.
4. Metastasi cerebrali asintomatiche non trattate (precedentemente SRS da più di 6 mesi).
5. Malattia intracranica misurabile secondo i criteri mRECIST (minore o uguale a 5 mm).

6. Funzionalità ematologica, renale ed epatica normale:

   Conta assoluta dei neutrofili superiore a 1500/mm3, piastrine superiore a 100.000/mm3, emoglobina superiore a 9 g/dL; la concentrazione di creatinina è inferiore o uguale a 1,5 mg/dL, o la clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min. Bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 mg/dL, livelli di ALT+AST 5 volte superiori al limite normale superiore.

7. Performance status dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) 0-2.
8. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 12 settimane.

9. Le donne devono usare misure contraccettive adeguate, non devono allattare e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertili o devono avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri a selezione:

   • Post-menopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni
   • Le donne sotto i 50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di LH e FSH nell'intervallo postmenopausale per l'istituzione
   • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube
10. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
11. Tutti i pazienti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi di barriera durante il trattamento in studio.
12. I pazienti hanno la capacità di leggere e scrivere e utilizzare i dispositivi elettronici.
13. Almeno una lesione (misurabile e/o non misurabile) che possa essere accuratamente valutata mediante TC/MRI al basale e alle visite di follow-up.

3.2 Criteri di esclusione

1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale dello sponsor che/o al personale del centro di studio).
2. Precedente trattamento con AZD9291.
3. Pazienti attualmente in trattamento (o impossibilitati a interrompere l'uso prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio) farmaci o integratori a base di erbe noti per essere potenti inibitori del CYP3A4 (almeno 1 settimana prima) e potenti induttori del CYP3A4 (almeno 3 settimane prima) ( Appendice A). Tutti i pazienti devono cercare di evitare l'uso concomitante di farmaci, integratori a base di erbe e/o l'ingestione di alimenti con noti effetti induttori/inibitori del CYP3A4.
4. Eventuali tossicità irrisolte derivanti da una terapia precedente superiori al grado 1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) al momento dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dell'alopecia e del grado 2, precedente neuropatia correlata alla terapia con platino.
5. EGFR TKI - Mutazioni EGFR resistenti (ad es. Inserimento nell'esone 20).
6. T790M è consentito.
7. Pazienti precedentemente trattati con WBRT.
8. Donne in gravidanza o in allattamento.
9. Impossibilità di firmare il modulo di consenso informato.
10. Qualsiasi tumore maligno concomitante e/o altro attivo che abbia richiesto un trattamento sistemico entro 2 anni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
11. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusa ipertensione incontrollata e diatesi emorragiche attive; o infezione attiva tra cui epatite B, epatite C e virus dell'immunodeficienza umana (HIV), diabete non controllato.
12. Incapacità di deglutire il prodotto formulato, sindrome da malassorbimento, nausea e vomito refrattari che precluderebbero un adeguato assorbimento di AZD9291.

13. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

    1. Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) >470 msec, ottenuto da 3 ECG consecutivi, utilizzando il valore QTc derivato dalla macchina dell'ECG clinico di screening;
    2. Eventuali anomalie clinicamente importanti nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo;
    3. Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici, inclusa morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in un parente di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QTc.
14. Qualsiasi evidenza/storia medica passata di cardiomiopatia.
15. Qualsiasi evidenza / storia medica passata di malattia polmonare interstiziale (ILD) o polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi.
16. Storia di ipersensibilità all'AZD9291 (o farmaci con struttura chimica o classe simile all'AZD9291) o a qualsiasi eccipiente di questi agenti
17. Maschi e femmine con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite e donne in gravidanza o allattamento o che hanno un test di gravidanza positivo (urina o siero) prima dell'ingresso nello studio
18. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.