Intrakraniell aktivitet av AZD9291 (TAGRISSO) hos avanserte EGFRm NSCLC-pasienter med asymptomatiske hjernemetastaser

1. Gi informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer
2. Mann eller kvinne, minst 18 år.

3. Gruppe A: behandlingsnaiv avansert NSCLC med en sensibiliserende EGFR-mutasjon.

   • Pasienter som fikk adjuvant/neo-adjuvant kjemoterapi/brystbestråling/palliativ bestråling (annet enn hjernen) tillatt.
   • Exon 19-delesjon, L858R, T790M og uvanlige sensibiliserende EGFR-mutasjoner hos behandlingsnaive pasienter er tillatt.

   Eller

   Gruppe B: pasienter med avansert NSCLC tidligere behandlet med 1./2. generasjons EGFR TKI (enten gefitinib. erlotinib eller afatinib) hos hvem T790M ble diagnostisert i tumorprøven eller ctDNA etter å ha testet det etter den siste sykdomsprogresjonen.

   • Ingen begrensning med hensyn til antall tidligere EGFR-TKI-er eller cytotoksiske kjemoterapibehandlingslinjer er påført.
   • Gruppe C: pasienter avansert NSCLC tidligere behandlet med 1./2. generasjons EGFR TKI (enten gefitinib. erlotinib eller afatinib) som utviklet seg uten tilknytning til T790M (T790M-). Ingen begrensning med hensyn til antall tidligere EGFR-TKI-er eller cytotoksiske kjemoterapibehandlingslinjer er påført.
4. Asymptomatiske ubehandlede hjernemetastaser (tidligere SRS mer enn 6 måneder).
5. Målbar intrakraniell sykdom ved mRECIST-kriterier (mindre eller lik 5 mm).

6. Normal hematologisk funksjon, nyre- og leverfunksjon:

   Absolutt nøytrofiltall over 1500/mm3, blodplater over 100 000/mm3, hemoglobin over 9 g/dL; createnine-konsentrasjonen er mindre enn eller lik 1,5 mg/dL, eller createnine-clearance mindre enn 60 ml/min. Totalt bilirubin mindre eller lik 1,5 mg/dL, ALAT+ ASAT-nivåer 5 ganger over øvre normalgrense.

7. Verdens helseorganisasjon (WHO) prestasjonsstatus 0-2.
8. Pasienter må ha forventet levealder ≥ 12 uker.

9. Kvinner bør bruke tilstrekkelige prevensjonstiltak, bør ikke amme og må ha en negativ graviditetstest før start av dosering dersom de er i fertil alder eller må ha bevis på ikke-fertil potensial ved å oppfylle ett av følgende kriterier: screening:

   • Postmenopausal definert som eldre enn 50 år og amenoréisk i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger
   • Kvinner under 50 år vil bli vurdert som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger og med LH- og FSH-nivåer i postmenopausal området for institusjonen
   • Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering
10. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.
11. Alle pasienter med reproduksjonspotensial må godta å bruke barriereprevensjonsmetoder mens de mottar studiebehandlingen.
12. Pasienter har evnen til å lese og skrive og bruke elektroniske enheter.
13. Minst én lesjon (målbar og/eller ikke-målbar) som kan vurderes nøyaktig ved CT/MR ved baseline og oppfølgingsbesøk.

3.2 Eksklusjonskriterier

1. Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien (gjelder både sponsorpersonale og/eller ansatte på studiestedet).
2. Tidligere behandling med AZD9291.
3. Pasienter som for øyeblikket mottar (eller ikke kan slutte å bruke før de får den første dosen av studiebehandlingen) medisiner eller urtetilskudd som er kjent for å være potente hemmere av CYP3A4 (minst 1 uke før) og potente induktorer av CYP3A4 (minst 3 uker før) ( Vedlegg A). Alle pasienter må prøve å unngå samtidig bruk av medisiner, urtetilskudd og/eller inntak av matvarer med kjente induserende/hemmende effekter på CYP3A4.
4. Eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere behandling høyere enn vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 1 på tidspunktet for oppstart av studiebehandlingen med unntak av alopecia og grad 2, tidligere platinaterapirelatert nevropati.
5. EGFR TKI - resistente EGFR-mutasjoner (f.eks. innsetting i ekson 20).
6. T790M er tillatt.
7. Pasienter tidligere behandlet med WBRT.
8. Gravide eller ammende kvinner.
9. Manglende evne til å signere skjemaet for informert samtykke.
10. Enhver samtidig og/eller annen aktiv malignitet som har krevd systemisk behandling innen 2 år etter første dose av studiemedikamentet.
11. Ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert ukontrollert hypertensjon og aktive blødningsdiateser; eller aktiv infeksjon inkludert hepatitt B, hepatitt C og humant immunsviktvirus (HIV), ukontrollert diabetes.
12. Manglende evne til å svelge det formulerte produktet, malabsorpsjonssyndrom, refraktær kvalme og oppkast som ville utelukke tilstrekkelig absorpsjon av AZD9291.

13. Noen av følgende hjertekriterier:

    1. Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc) >470 msek, oppnådd fra 3 påfølgende EKG, ved bruk av screeningklinikkens EKG maskinavledet QTc-verdi;
    2. Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG;
    3. Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser, inkludert uforklarlig plutselig død under 40 år hos en førstegradsslektning, eller annen samtidig medisinering som er kjent for å forlenge QTc-intervallet.
14. Eventuelle bevis / tidligere medisinsk historie av kardiomyopati.
15. Eventuelle bevis/tidligere medisinsk historie på interstitiell lungesykdom (ILD) eller strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling.
16. Anamnese med overfølsomhet overfor AZD9291 (eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som AZD9291) eller noen hjelpestoffer av disse midlene
17. Menn og kvinner med reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode og kvinner som er gravide eller ammer eller har en positiv (urin eller serum) graviditetstest før studiestart
18. Vurdering fra etterforskeren om at pasienten ikke skal delta i studien dersom det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.