Aktywność wewnątrzczaszkowa AZD9291 (TAGRISSO) u pacjentów z zaawansowanym EGFRm NSCLC z bezobjawowymi przerzutami do mózgu

1. Zapewnienie świadomej zgody przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem
2. Mężczyzna lub kobieta, w wieku co najmniej 18 lat.

3. Grupa A: wcześniej nieleczony zaawansowany NSCLC z uczulającą mutacją EGFR.

   • Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię adiuwantową/neoadiuwantową/napromienianie klatki piersiowej/napromienianie paliatywne (inne niż mózg) są dopuszczeni.
   • Dozwolona jest delecja eksonu 19, L858R, T790M i rzadkie uczulające mutacje EGFR u pacjentów dotychczas nieleczonych.

   Lub

   Grupa B: pacjenci z zaawansowanym NSCLC leczeni wcześniej TKI EGFR 1./2. generacji (albo gefitynib. erlotynib lub afatynib), u których zdiagnozowano T790M w próbce guza lub ctDNA po przetestowaniu go po ostatniej progresji choroby.

   • Nie stosuje się ograniczeń co do liczby wcześniejszych TKI EGFR lub linii chemioterapii cytotoksycznej.
   • Grupa C: pacjenci z zaawansowanym NSCLC leczeni uprzednio TKI EGFR 1./2. generacji (albo gefitynib, albo gefitynib. erlotynibem lub afatynibem), u których doszło do progresji niezwiązanej z T790M (T790M-). Nie stosuje się ograniczeń co do liczby wcześniejszych TKI EGFR lub linii chemioterapii cytotoksycznej.
4. Bezobjawowe nieleczone przerzuty do mózgu (wcześniej SRS ponad 6 miesięcy).
5. Mierzalna choroba wewnątrzczaszkowa według kryteriów mRECIST (mniej lub równo 5 mm).

6. Prawidłowa czynność hematologiczna, nerek i wątroby:

   Bezwzględna liczba neutrofilów powyżej 1500/mm3, płytki krwi powyżej 100 000/mm3, hemoglobina powyżej 9 g/dl; stężenie kreniny jest mniejsze lub równe 1,5 mg/dl lub klirens kreniny jest mniejszy niż 60 ml/min. Bilirubina całkowita mniejsza lub równa 1,5 mg/dl, poziomy ALT+ AST 5 razy powyżej górnej granicy normy.

7. Stan sprawności Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 0-2.
8. Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić ≥ 12 tygodni.

9. Kobiety, które mogą zajść w ciążę, powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcji, nie powinny karmić piersią i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem dawkowania lub muszą mieć dowody na to, że nie mogą zajść w ciążę poprzez spełnienie jednego z poniższych kryteriów w ekranizacja:

   • Okres pomenopauzalny definiowany jako wiek powyżej 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych
   • Kobiety w wieku poniżej 50 lat zostałyby uznane za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami oraz u których poziom LH i FSH mieści się w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji
   • Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale bez podwiązania jajowodów
10. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
11. Wszyscy pacjenci w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie mechanicznych metod antykoncepcji podczas przyjmowania badanego leku.
12. Pacjenci posiadają umiejętność czytania i pisania oraz posługiwania się urządzeniami elektronicznymi.
13. Co najmniej jedna zmiana (mierzalna i/lub niemierzalna), którą można dokładnie ocenić za pomocą CT/MRI podczas wizyt wyjściowych i kontrolnych.

3.2 Kryteria wykluczenia

1. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu sponsora, jak i personelu ośrodka badawczego).
2. Poprzednie leczenie AZD9291.
3. Pacjenci obecnie otrzymujący (lub niezdolni do zaprzestania stosowania przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku) leki lub suplementy ziołowe, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami CYP3A4 (co najmniej 1 tydzień wcześniej) i silnymi induktorami CYP3A4 (co najmniej 3 tygodnie wcześniej) ( Załącznik A). Wszyscy pacjenci muszą starać się unikać jednoczesnego stosowania jakichkolwiek leków, suplementów ziołowych i (lub) spożywania pokarmów o znanym działaniu indukującym/hamującym CYP3A4.
4. Wszelkie nierozwiązane toksyczności związane z wcześniejszą terapią, większe niż stopnia 1 według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania, z wyjątkiem łysienia i neuropatii stopnia 2, związanej z wcześniejszą terapią platyną.
5. EGFR TKI - oporne mutacje EGFR (np. insercja w eksonie 20).
6. T790M jest dozwolony.
7. Pacjenci leczeni wcześniej WBRT.
8. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
9. Brak możliwości podpisania formularza świadomej zgody.
10. Każdy współistniejący i/lub inny aktywny nowotwór złośliwy, który wymagał leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 2 lat od podania pierwszej dawki badanego leku.
11. Wszelkie objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego i czynnych skaz krwotocznych; lub czynna infekcja, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C i ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), niewyrównana cukrzyca.
12. Niezdolność do połknięcia sformułowanego produktu, zespół złego wchłaniania, oporne nudności i wymioty, które uniemożliwiają odpowiednie wchłanianie AZD9291.

13. Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

    1. Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc) >470 ms, uzyskany z 3 następujących po sobie zapisów EKG, przy użyciu wartości QTc uzyskanej maszynowo w EKG w klinice przesiewowej;
    2. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG;
    3. Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko wystąpienia zdarzeń arytmii, w tym niewyjaśniona nagła śmierć krewnego pierwszego stopnia w wieku poniżej 40 lat, lub jakiekolwiek jednocześnie stosowane leki wydłużające odstęp QTc.
14. Wszelkie dowody / historia medyczna kardiomiopatii.
15. Wszelkie dowody/historia medyczna śródmiąższowej choroby płuc (ILD) lub popromiennego zapalenia płuc, które wymagały leczenia sterydami.
16. Historia nadwrażliwości na AZD9291 (lub leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do AZD9291) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą tych środków
17. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie stosują skutecznej metody kontroli urodzeń oraz kobiety, które są w ciąży lub karmią piersią lub mają pozytywny wynik testu ciążowego (z moczu lub surowicy) przed włączeniem do badania
18. Ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.