Actividad intracraneal de AZD9291 (TAGRISSO) en pacientes con NSCLC EGFRm avanzado con metástasis cerebrales asintomáticas

1. Provisión de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio
2. Hombre o mujer, mayor de 18 años.

3. Grupo A: NSCLC avanzado sin tratamiento previo con una mutación EGFR sensibilizante.

   • Se permiten pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante/neoadyuvante/irradiación torácica/irradiación paliativa (que no sea cerebral).
   • Se permiten la deleción del exón 19, L858R, T790M y mutaciones poco comunes de EGFR sensibilizantes en pacientes sin tratamiento previo.

   O

   Grupo B: pacientes con CPNM avanzado tratados previamente con TKI de EGFR de 1.ª o 2.ª generación (ya sea gefitinib. erlotinib o afatinib) en quienes se diagnosticó T790M en la muestra tumoral o ctDNA después de analizarlo después de la progresión más reciente de la enfermedad.

   • No se aplica ninguna restricción con respecto al número de TKI de EGFR anteriores o líneas de tratamiento de quimioterapia citotóxica.
   • Grupo C: pacientes con CPNM avanzado tratados previamente con TKI de EGFR de primera o segunda generación (ya sea gefitinib. erlotinib o afatinib) que progresaron sin relación con T790M (T790M-). No se aplica ninguna restricción con respecto al número de TKI de EGFR anteriores o líneas de tratamiento de quimioterapia citotóxica.
4. Metástasis cerebrales asintomáticas no tratadas (anteriormente SRS de más de 6 meses).
5. Enfermedad intracraneal medible por criterios mRECIST (menor o igual a 5 mm).

6. Función hematológica, renal y hepática normal:

   Recuento absoluto de neutrófilos por encima de 1500/mm3, plaquetas por encima de 100.000/mm3, hemoglobina por encima de 9 g/dL; la concentración de creanina es inferior o igual a 1,5 mg/dl, o el aclaramiento de creanina es inferior a 60 ml/min. Bilirrubina total menor o igual a 1,5 mg/dL, niveles de ALT+AST 5 veces por encima del límite superior normal.

7. Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 0-2.
8. Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 12 semanas.

9. Las mujeres deben usar medidas anticonceptivas adecuadas, no deben amamantar y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si están en edad fértil o deben tener evidencia de no tener hijos al cumplir uno de los siguientes criterios en poner en pantalla:

   • Posmenopáusica definida como mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos
   • Las mujeres menores de 50 años serían consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más luego de la suspensión de los tratamientos hormonales exógenos y con niveles de LH y FSH en el rango posmenopáusico para la institución.
   • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas
10. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
11. Todos los pacientes con potencial reproductivo deben aceptar usar métodos anticonceptivos de barrera mientras reciben el tratamiento del estudio.
12. Los pacientes tienen la capacidad de leer y escribir y utilizar los dispositivos electrónicos.
13. Al menos una lesión (medible y/o no medible) que pueda evaluarse con precisión mediante TC/RM al inicio y en las visitas de seguimiento.

3.2 Criterios de exclusión

1. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal del patrocinador como al personal del sitio del estudio).
2. Tratamiento previo con AZD9291.
3. Pacientes que actualmente reciben (o no pueden dejar de usar antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio) medicamentos o suplementos herbales que se sabe que son inhibidores potentes de CYP3A4 (al menos 1 semana antes) e inductores potentes de CYP3A4 (al menos 3 semanas antes) ( Apéndice A). Todos los pacientes deben tratar de evitar el uso concomitante de medicamentos, suplementos herbales y/o la ingestión de alimentos con efectos inductores/inhibidores conocidos sobre CYP3A4.
4. Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anterior mayor que el grado 1 de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) en el momento de comenzar el tratamiento del estudio, con la excepción de la alopecia y la neuropatía relacionada con la terapia previa con platino de grado 2.
5. EGFR TKI: mutaciones de EGFR resistentes (p. ej., inserción en el exón 20).
6. Se permite T790M.
7. Pacientes previamente tratados con WBRT.
8. Mujeres embarazadas o lactantes.
9. Imposibilidad de firmar el formulario de consentimiento informado.
10. Cualquier neoplasia maligna concurrente y/o activa que haya requerido tratamiento sistémico dentro de los 2 años posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
11. Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada y la diátesis hemorrágica activa; o infección activa que incluye hepatitis B, hepatitis C y virus de inmunodeficiencia humana (VIH), diabetes no controlada.
12. Incapacidad para tragar el producto formulado, síndrome de malabsorción, náuseas y vómitos refractarios que impedirían la absorción adecuada de AZD9291.

13. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

    1. Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) >470 mseg, obtenido a partir de 3 ECG consecutivos, utilizando el valor de QTc derivado de la máquina de ECG de la clínica de detección;
    2. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo;
    3. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, incluida la muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en un familiar de primer grado, o cualquier medicación concomitante que prolongue el intervalo QTc.
14. Cualquier evidencia/antecedentes médicos anteriores de miocardiopatía.
15. Cualquier evidencia/antecedentes médicos anteriores de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides.
16. Historial de hipersensibilidad a AZD9291 (o medicamentos con una estructura química o clase similar a AZD9291) o cualquier excipiente de estos agentes
17. Hombres y mujeres con potencial reproductivo que no usan un método anticonceptivo eficaz y mujeres que están embarazadas o amamantando o tienen una prueba de embarazo positiva (en orina o suero) antes de ingresar al estudio
18. El juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.