Внутричерепная активность AZD9291 (TAGRISSO) у пациентов с прогрессирующим EGFRm НМРЛ с бессимптомными метастазами в головной мозг

1. Предоставление информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования
2. Мужчина или женщина, возраст не менее 18 лет.

3. Группа А: нелеченый распространенный НМРЛ с сенсибилизирующей мутацией EGFR.

   • Допускаются пациенты, получившие адъювантную/неоадъювантную химиотерапию/облучение грудной клетки/паллиативное облучение (кроме головного мозга).
   • Допускаются делеция экзона 19, L858R, T790M и редкие сенсибилизирующие мутации EGFR у пациентов, ранее не получавших лечения.

   Или же

   Группа B: пациенты с прогрессирующим НМРЛ, ранее получавшие ингибиторы тирозинкиназы EGFR 1-го/2-го поколения (либо гефитиниб, либо гефитиниб. эрлотиниб или афатиниб), у которых T790M был диагностирован в образце опухоли или ctDNA после тестирования после самого последнего прогрессирования заболевания.

   • Никаких ограничений в отношении количества предшествующих ИТК EGFR или линий цитотоксической химиотерапии не применяется.
   • Группа C: пациенты с запущенным НМРЛ, ранее получавшие ингибиторы тирозинкиназы EGFR 1-го/2-го поколения (либо гефитиниб, либо гефитиниб. эрлотиниб или афатиниб), у которых прогрессирование не было связано с T790M (T790M-). Никаких ограничений в отношении количества предшествующих ИТК EGFR или линий цитотоксической химиотерапии не применяется.
4. Бессимптомные нелеченные метастазы в головной мозг (ранее СРС более 6 мес).
5. Поддающееся измерению внутричерепное заболевание по критериям mRECIST (меньше или равно 5 мм).

6. Нормальная гематологическая, почечная и печеночная функции:

   Абсолютное количество нейтрофилов выше 1500/мм3, тромбоцитов выше 100 000/мм3, гемоглобина выше 9 г/дл; концентрация креенина меньше или равна 1,5 мг/дл или клиренс креенина меньше 60 мл/мин. Общий билирубин меньше или равен 1,5 мг/дл, уровни АЛТ+АСТ в 5 раз выше верхней границы нормы.

7. Статус эффективности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0-2.
8. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть ≥ 12 недель.

9. Женщины должны использовать адекватные меры контрацепции, не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный тест на беременность до начала дозирования, если имеют детородный потенциал, или должны иметь доказательства недетородного потенциала, выполняя один из следующих критериев в скрининг:

   • Постменопауза определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов.
   • Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и уровни ЛГ и ФСГ находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения.
   • Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
10. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
11. Все пациентки с репродуктивным потенциалом должны дать согласие на использование барьерных методов контрацепции во время лечения исследуемым препаратом.
12. Пациенты имеют возможность читать и писать и использовать электронные устройства.
13. По крайней мере, одно поражение (поддающееся измерению и/или не поддающееся измерению), которое можно точно оценить с помощью КТ/МРТ на исходном уровне и при последующем посещении.

3.2 Критерии исключения

1. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу спонсора, так и к персоналу в исследовательском центре).
2. Предыдущее лечение AZD9291.
3. Пациенты, получающие в настоящее время (или неспособные прекратить прием до получения первой дозы исследуемого препарата) лекарственные препараты или растительные добавки, о которых известно, что они являются мощными ингибиторами CYP3A4 (по крайней мере за 1 неделю) и мощными индукторами CYP3A4 (по крайней мере за 3 недели) ( Приложение). Все пациенты должны стараться избегать одновременного приема любых лекарств, растительных добавок и/или приема пищи с известным индуцирующим/ингибирующим действием на CYP3A4.
4. Любая неразрешенная токсичность от предшествующей терапии выше, чем 1-я степень по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) на момент начала исследуемого лечения, за исключением алопеции и 2-й степени, нейропатии, связанной с предшествующей терапией препаратами платины.
5. EGFR TKI - резистентные мутации EGFR (например, инсерция в экзоне 20).
6. Допускается Т790М.
7. Пациенты, ранее получавшие WBRT.
8. Беременные или кормящие женщины.
9. Невозможность подписать форму информированного согласия.
10. Любое сопутствующее и/или другое активное злокачественное новообразование, требующее системного лечения в течение 2 лет после первой дозы исследуемого препарата.
11. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую артериальную гипертензию и активный геморрагический диатез; или активная инфекция, включая гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), неконтролируемый диабет.
12. Неспособность проглотить препарат, синдром мальабсорбции, рефрактерная тошнота и рвота, препятствующие адекватному всасыванию AZD9291.

13. Любой из следующих сердечных критериев:

    1. Средний скорректированный интервал QT в покое (QTc) >470 мс, полученный из 3 последовательных ЭКГ с использованием значения QTc, полученного с помощью аппарата для ЭКГ в скрининговой клинике;
    2. Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое;
    3. Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, включая необъяснимую внезапную смерть близкого родственника в возрасте до 40 лет или любое сопутствующее лекарственное средство, известное как удлиняющее интервал QTc.
14. Любые доказательства/анамнез кардиомиопатии.
15. Любые доказательства/анамнез интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) или радиационного пневмонита, которые требовали лечения стероидами.
16. История гиперчувствительности к AZD9291 (или препаратам с аналогичной химической структурой или классом AZD9291) или любым вспомогательным веществам этих агентов.
17. Мужчины и женщины репродуктивного возраста, которые не используют эффективный метод контроля над рождаемостью, и женщины, которые беременны или кормят грудью или имеют положительный тест на беременность (моча или сыворотка) до включения в исследование
18. Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.