Intrakranielle Aktivität von AZD9291 (TAGRISSO) bei Patienten mit fortgeschrittenem EGFRm NSCLC und asymptomatischen Hirnmetastasen

1. Bereitstellung einer Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren
2. Männlich oder weiblich, mindestens 18 Jahre alt.

3. Gruppe A: Behandlungsnaives fortgeschrittenes NSCLC mit einer sensibilisierenden EGFR-Mutation.

   • Patienten, die eine adjuvante/neoadjuvante Chemotherapie/Brustbestrahlung/palliative Bestrahlung (außer Gehirn) erhalten haben, sind erlaubt.
   • Exon 19-Deletion, L858R, T790M und gelegentliche sensibilisierende EGFR-Mutationen bei nicht vorbehandelten Patienten sind erlaubt.

   Oder

   Gruppe B: Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, die zuvor mit EGFR-TKIs der 1./2. Generation (entweder Gefitinib. Erlotinib oder Afatinib), bei denen T790M in der Tumorprobe oder ctDNA diagnostiziert wurde, nachdem es nach dem letzten Krankheitsverlauf getestet wurde.

   • Es gibt keine Beschränkung hinsichtlich der Anzahl früherer EGFR-TKIs oder zytotoxischer Chemotherapie-Behandlungslinien.
   • Gruppe C: Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, die zuvor mit EGFR-TKIs der 1./2. Generation (entweder Gefitinib. Erlotinib oder Afatinib), die nicht mit T790M in Zusammenhang standen (T790M-). Es gibt keine Beschränkung hinsichtlich der Anzahl früherer EGFR-TKIs oder zytotoxischer Chemotherapie-Behandlungslinien.
4. Asymptomatische unbehandelte Hirnmetastasen (zuvor SRS mehr als 6 Monate).
5. Messbare intrakranielle Erkrankung nach mRECIST-Kriterien (kleiner oder gleich 5 mm).

6. Normale hämatologische, Nieren- und Leberfunktion:

   Absolute Neutrophilenzahl über 1500/mm3, Blutplättchen über 100.000/mm3, Hämoglobin über 9 g/dL; Die Kreatin-Konzentration ist kleiner oder gleich 1,5 mg/dl oder die Kreatin-Clearance kleiner als 60 ml/min. Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 1,5 mg/dL, ALT+ AST-Spiegel 5-mal über der oberen Normalgrenze.

7. Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 0-2.
8. Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen haben.

9. Frauen sollten geeignete Verhütungsmaßnahmen anwenden, sollten nicht stillen und müssen vor Beginn der Einnahme einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie gebärfähig sind, oder müssen einen Nachweis für ein nicht gebärfähiges Potential haben, indem sie eines der folgenden Kriterien erfüllen: Screening:

   • Postmenopausal definiert als ein Alter von mehr als 50 Jahren und eine Amenorrhoe seit mindestens 12 Monaten nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen
   • Frauen unter 50 Jahren würden als postmenopausal angesehen, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und die LH- und FSH-Spiegel für die Einrichtung im postmenopausalen Bereich liegen
   • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur
10. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
11. Alle reproduktionsfähigen Patientinnen müssen der Anwendung von Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung zustimmen, während sie das Studienmedikament erhalten.
12. Die Patienten haben die Fähigkeit, die elektronischen Geräte zu lesen und zu schreiben und zu verwenden.
13. Mindestens eine Läsion (messbar und/oder nicht messbar), die durch CT/MRT zu Studienbeginn und bei Folgeuntersuchungen genau beurteilt werden kann.

3.2 Ausschlusskriterien

1. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das Personal des Sponsors als auch für das Personal am Studienzentrum).
2. Vorherige Behandlung mit AZD9291.
3. Patienten, die derzeit Medikamente oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel erhalten (oder nicht in der Lage sind, die Anwendung vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung zu beenden), die bekanntermaßen starke Inhibitoren von CYP3A4 (mindestens 1 Woche zuvor) und starke Induktoren von CYP3A4 (mindestens 3 Wochen zuvor) sind ( Anhang A). Alle Patienten müssen versuchen, die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, pflanzlichen Präparaten und/oder die Einnahme von Nahrungsmitteln mit bekannter induzierender/hemmender Wirkung auf CYP3A4 zu vermeiden.
4. Jegliche ungelösten Toxizitäten aus einer vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als Grad 1 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) sind, mit Ausnahme von Alopezie und Grad 2, vorheriger Platintherapie-assoziierter Neuropathie.
5. EGFR TKI – resistente EGFR-Mutationen (z. B. Insertion in Exon 20).
6. T790M ist erlaubt.
7. Patienten, die zuvor mit WBRT behandelt wurden.
8. Schwangere oder stillende Frauen.
9. Unfähigkeit, die Einwilligungserklärung zu unterschreiben.
10. Jede gleichzeitige und/oder andere aktive Malignität, die innerhalb von 2 Jahren nach der ersten Dosis des Studienmedikaments eine systemische Behandlung erfordert hat.
11. Jegliche Anzeichen schwerer oder unkontrollierter systemischer Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsdiathesen; oder aktive Infektion einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und Human Immunodeficiency Virus (HIV), unkontrollierter Diabetes.
12. Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, Malabsorptionssyndrom, refraktäre Übelkeit und Erbrechen, die eine angemessene Absorption von AZD9291 ausschließen würden.

13. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

    1. Mittleres korrigiertes QT-Intervall (QTc) in Ruhe > 470 ms, erhalten aus 3 aufeinanderfolgenden EKGs unter Verwendung des vom Screening-Klinik-EKG-Gerät abgeleiteten QTc-Werts;
    2. Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs;
    3. Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, einschließlich ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei einem Verwandten ersten Grades, oder alle Begleitmedikationen, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern.
14. Jegliche Anzeichen/Vorgeschichte einer Kardiomyopathie.
15. Jegliche Anzeichen/Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) oder Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderten.
16. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen AZD9291 (oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie AZD9291) oder jegliche Hilfsstoffe dieser Mittel
17. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden, und Frauen, die schwanger sind oder stillen oder vor Studieneintritt einen positiven Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) haben
18. Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.