Hodnocení nově schválených léků pro multirezistentní TBC (endTB)
6. února 2025 aktualizováno: Médecins Sans Frontières, France
Hodnocení nově schválených léků na multirezistentní TBC (endTB): Klinická studie
endTB Clinical Trial Randomizovaná, kontrolovaná, otevřená, non-inferiorní studie fáze III pro více zemí hodnotící účinnost a bezpečnost pěti nových, plně perorálních, zkrácených režimů pro multirezistentní tuberkulózu (MDR-TB).
Přehled studie
Postavení
Dokončeno
Detailní popis
Toto je fáze III, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená, non-inferiorita, multi-zemní studie hodnotící účinnost a bezpečnost nových kombinovaných režimů pro léčbu MDR-TB.
Zkoumané režimy kombinují nově schválené léky bedaquilin a/nebo delamanid se stávajícími léky, o nichž je známo, že jsou účinné proti Mycobacterium tuberculosis (linezolid, klofazimin, moxifloxacin nebo levofloxacin a pyrazinamid). Do studie bude paralelně zařazeno 5 experimentálních a 1 kontrolní ramena standardní péče. Randomizace bude upravena pomocí Bayesovské interim analýzy koncových bodů účinnosti. Experimentální režimy budou obsahovat bedachilin a/nebo delamanid a až 4 doprovodné léky. Léčba v kontrolním rameni může obsahovat jeden z následujících (bedachilin nebo delamanid) a doprovodné léky, vytvořené a dodávané podle místního standardu péče a v souladu s pokyny WHO. Zkušební účast ve všech ramenech bude trvat minimálně do 73. týdne a do 104. týdne. V experimentálních větvích bude léčba trvat 39 týdnů (účastníkům v experimentálních větvích bude umožněno až 47 týdnů na dokončení 39týdenní léčebné kúry) a sledování po léčbě po dobu až 65 dalších týdnů. V kontrolní větvi bude léčba poskytována podle místního standardu péče (v souladu s pokyny WHO); trvání se může lišit a bude přibližně 86 týdnů pro konvenční režim a 39-52 týdnů pro standardizovaný kratší režim.
Non-inferiorita bude stanovena pro kteroukoli experimentální větev, pokud je spodní hranice jednostranného 97,5% intervalu spolehlivosti kolem rozdílu v příznivém výsledku mezi kontrolní a experimentální větví větší nebo rovna -12 %.
Typ studie
Intervenční
Zápis (Aktuální)
754
Fáze
- Fáze 3
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
-
Tbilisi, Gruzie, 0101
- National Center for Tuberculosis and Lung Diseases
-
-
-
-
-
Pune, Indie
- Aundh Chest Hospital
-
-
-
-
-
Khayelitsha, Jižní Afrika, 7784
- Medecins Sans Frontieres Belgium
-
-
-
-
-
Almaty, Kazachstán, 050030
- Center of Phthisiopulmonology of Almaty Health Department
-
Almaty, Kazachstán
- National Center for Tuberculosis Problems
-
Almaty, Kazachstán, 020000
- City Centre of Phthisiopulmonology
-
-
-
-
-
Maseru, Lesotho
- Partners In Health Lesostho
-
-
-
-
-
Lima, Peru, 1390
- Centro de Investigación del Hospital Nacional Hipólito Unanue
-
Lima, Peru
- Centro de Investigación de Enfermedades Neumológicas del Hospital Nacional Sergio Bernales
-
Lima, Peru
- Hospital Nacional Dos de Mayo Parque Historia de la Medicina
-
-
-
-
-
Karachi, Pákistán
- The Indus Hospital
-
Kotri, Pákistán
- Institute of Chest Disease,
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
15 let a starší (Dítě, Dospělý, Starší dospělý)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Popis
Kritéria pro zařazení:
Pacient bude způsobilý k randomizaci, pokud:
- Má zdokumentovanou plicní tuberkulózu způsobenou kmeny M. tuberculosis rezistentními na rifampin (RIF) a citlivými na fluorochinolony, diagnostikovanou validovaným rychlým molekulárním testem;
- je ≥ 15 let;
- Je ochoten používat antikoncepci: ženy před menopauzou nebo ženy s poslední menstruací v předchozím roce, které nebyly sterilizovány, musí souhlasit s užíváním antikoncepce, pokud jejich partner neprodělal vasektomii; muži, kteří neprodělali vasektomii, musí souhlasit s používáním kondomů;
- Poskytuje informovaný souhlas s účastí ve studii; navíc by měl souhlas poskytnout také zákonný zástupce pacientů považovaných za nezletilé podle místních zákonů;
- Bydlí v obydlí, které může být umístěno studijním personálem, a očekává, že v oblasti zůstane po dobu studia.
Kritéria vyloučení:
Pacient nebude způsobilý k randomizaci, pokud:
- Má známou alergii nebo přecitlivělost na některý ze zkoumaných léků;
- je známo, že je těhotná nebo nechce nebo není schopna přestat kojit dítě;
- Není schopen dodržovat léčebný nebo sledovací plán;
- Jakýkoli stav (sociální nebo zdravotní), který by podle názoru hlavního zkoušejícího způsobil, že by účastník studie nebyl bezpečný;
A. byl v posledních pěti letech vystaven (příjem léku po dobu 30 dnů nebo déle) bedachilinu, delamanidu, linezolidu nebo klofaziminu nebo má prokázanou nebo pravděpodobnou rezistenci vůči bedachilinu, delamanidu, linezolidu nebo klofaziminu (např. případ indexu DR-TB, který zemřel nebo u něj selhala léčba po léčbě obsahující bedachilin, delamanid, linezolid nebo klofazimin nebo měl rezistenci na některý z uvedených léků); expozice jiným lékům proti TBC není důvodem k vyloučení.
b. Dostal léky druhé linie po dobu 15 dnů nebo déle před datem screeningové návštěvy v aktuální epizodě léčby MDR/RR-TB. Výjimky zahrnují: (1) pacienty, jejichž léčba selhala podle definice WHO151 a kteří jsou zvažováni pro nový léčebný režim; (2) pacienti zahajující nový léčebný režim poté, co byli „ztraceni ve sledování“ podle definice WHO149, a (3) pacienti, u nichž je podezření na selhání léčby (ale není potvrzeno podle definice WHO), kteří jsou zvažováni pro nový léčebný režim a pro koho konzultace Clinical Advisory Committee (CAC) stanoví způsobilost.
Má jednu nebo více z následujících možností:
- Hemoglobin ≤ 7,9 g/dl;
- Nenapravitelné poruchy elektrolytů:
- vápník < 7,0 mg/dl;
- Draslík < 3,0 nebo ≥6,0 mEq/l;
- Hořčík < 0,9 mEq/l;
- Sérový kreatinin > 3 x ULN;
- aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) ≥ 3 x ULN;
- Celkový bilirubin ≥ 1,5 x ULN, pokud je doprovázen AST nebo ALT > ULN nebo celkový bilirubin ≥ 2 x ULN, pokud jsou výsledky ostatních jaterních funkcí v normálním rozmezí;
- Výsledek 4. stupně na kterémkoli ze specifikovaných laboratorních testů definovaných stupnicí závažnosti Lékařů bez hranic.
Má srdeční rizikové faktory definované jako:
- Potvrzený interval QTc větší nebo rovný 450 ms. Opakované testování za účelem přehodnocení způsobilosti bude povoleno jednou pomocí neplánované návštěvy během fáze screeningu;
- Důkaz komorové preexcitace (např. syndrom Wolff Parkinson White);
Elektrokardiografický důkaz buď:
- Kompletní levý nebo pravý ramínek; NEBO
- Nekompletní blokáda levého raménka nebo blokáda pravého raménka a trvání komplexu QRS větší nebo rovné 120 ms na alespoň jednom EKG;
- Mít implantát kardiostimulátoru;
- Městnavé srdeční selhání;
- Důkaz srdečního bloku druhého nebo třetího stupně;
- Bradykardie definovaná sinusovou frekvencí nižší než 50 tepů/min;
- Osobní nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu;
- Osobní anamnéza arytmického srdečního onemocnění, s výjimkou sinusové arytmie;
- Osobní anamnéza synkopy (tj. srdeční synkopa nezahrnující synkopu způsobenou vazovagálními nebo epileptickými příčinami).
- Souběžná účast v jiné studii jakéhokoli léku používaného nebo studovaného k léčbě TBC, jak je definováno v citovaných dokumentech.
- Užívá jakékoli léky, které jsou kontraindikovány s léky ve zkušebním režimu, které nelze přerušit (s náhradou nebo bez ní) nebo vyžaduje eliminační období delší než 2 týdny.
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: endTB režim 1 (BeLiMoZ)
Jedinci, kteří jsou randomizováni do tohoto ramene, budou léčeni po dobu 39 týdnů a po léčbě budou sledováni po dobu 65 týdnů.
Účastníkům může trvat až 47 týdnů, než dokončí všechny dávky 39týdenního léčebného režimu.
Dávkování experimentálních režimů bude orální a založené na hmotnosti.
Subjekty podstoupí randomizaci snížení dávky linezoilidu buď na 300 mg denně nebo 600 mg třikrát týdně po 16 týdnech léčby nebo po AE související s linezolidem vyžadujícím snížení dávky, podle toho, co nastane dříve.
|
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: endTB režim 2 (BeLiCLeZ)
Jedinci, kteří jsou randomizováni do tohoto ramene, budou léčeni po dobu 39 týdnů a po léčbě budou sledováni po dobu 65 týdnů.
Účastníkům může trvat až 47 týdnů, než dokončí všechny dávky 39týdenního léčebného režimu.
Dávkování experimentálních režimů bude orální a založené na hmotnosti.
Subjekty podstoupí randomizaci snížení dávky linezoilidu buď na 300 mg denně nebo 600 mg třikrát týdně po 16 týdnech léčby nebo po AE související s linezolidem vyžadujícím snížení dávky, podle toho, co nastane dříve.
|
Ostatní jména:
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: endTB režim 3 (BeDeLiLeZ)
Jedinci, kteří jsou randomizováni do tohoto ramene, budou léčeni po dobu 39 týdnů a po léčbě budou sledováni po dobu 65 týdnů.
Účastníkům může trvat až 47 týdnů, než dokončí všechny dávky 39týdenního léčebného režimu.
Dávkování experimentálních režimů bude orální a založené na hmotnosti.
Subjekty podstoupí randomizaci snížení dávky linezoilidu buď na 300 mg denně nebo 600 mg třikrát týdně po 16 týdnech léčby nebo po AE související s linezolidem vyžadujícím snížení dávky, podle toho, co nastane dříve.
|
Ostatní jména:
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: endTB režim 4 (DeLiCLeZ)
Jedinci, kteří jsou randomizováni do tohoto ramene, budou léčeni po dobu 39 týdnů a po léčbě budou sledováni po dobu 65 týdnů.
Účastníkům může trvat až 47 týdnů, než dokončí všechny dávky 39týdenního léčebného režimu.
Dávkování experimentálních režimů bude orální a založené na hmotnosti.
Subjekty podstoupí randomizaci snížení dávky linezoilidu buď na 300 mg denně nebo 600 mg třikrát týdně po 16 týdnech léčby nebo po AE související s linezolidem vyžadujícím snížení dávky, podle toho, co nastane dříve.
|
Ostatní jména:
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: endTB režim 5 (DeCMoZ)
Jedinci, kteří jsou randomizováni do tohoto ramene, budou léčeni po dobu 39 týdnů a po léčbě budou sledováni po dobu 65 týdnů.
Účastníkům může trvat až 47 týdnů, než dokončí všechny dávky 39týdenního léčebného režimu.
Dávkování experimentálních režimů bude orální a založené na hmotnosti.
|
Ostatní jména:
Ostatní jména:
|
|
Aktivní komparátor: endTB režim 6 (kontrola)
endTB režim 6 je kontrolní režim.
|
Kontrolní režim MDR-TB, konzistentní pokyny WHO
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
73. týden Účinnost
Časové okno: 73. týden po randomizaci
|
Podíl účastníků s příznivým výsledkem v 73. týdnu. Výsledek účastníka bude v 73. týdnu klasifikován jako příznivý, pokud není klasifikován jako nepříznivý a platí jedna z následujících skutečností:
|
73. týden po randomizaci
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
73. týden Přežití
Časové okno: 73. týden po randomizaci
|
V 73 týdnech, podíl pacientů, kteří zemřeli z jakékoli příčiny
|
73. týden po randomizaci
|
|
104. týden přežití
Časové okno: 104. týden po randomizaci
|
Po 104 týdnech, podíl pacientů, kteří zemřeli z jakékoli příčiny
|
104. týden po randomizaci
|
|
104. týden Účinnost
Časové okno: 104. týden po randomizaci
|
Podíl účastníků s příznivým výsledkem ve 104. týdnu. • Výsledek účastníka bude ve 104. týdnu klasifikován jako příznivý, pokud není klasifikován jako nepříznivý a platí jedna z následujících skutečností:
|
104. týden po randomizaci
|
|
Včasná odpověď na léčbu (konverze kultury)
Časové okno: 8. týden po randomizaci
|
|
8. týden po randomizaci
|
|
39. týden Účinnost
Časové okno: 39. týden po randomizaci
|
Podíl účastníků s příznivým výsledkem ve 39. týdnu: • Výsledek účastníka bude klasifikován jako příznivý ve 39. týdnu, pokud je poslední kultivační výsledek (ze vzorku odebraného mezi 36. a 39. týdnem) negativní; a výsledek není klasifikován jako nepříznivý. Výsledek účastníka bude klasifikován jako nepříznivý v týdnu 39 v případě:
|
39. týden po randomizaci
|
|
73. týden Bezpečnost
Časové okno: 73. týden po randomizaci
|
Podíl účastníků s AE stupně 3 nebo vyšším a závažnými nežádoucími účinky (SAE) jakéhokoli stupně do 73 týdnů
|
73. týden po randomizaci
|
|
104. týden Bezpečnost
Časové okno: 104. týden po randomizaci
|
Podíl účastníků s AE stupně 3 nebo vyšším a závažnými nežádoucími účinky (SAE) jakéhokoli stupně do 104 týdnů
|
104. týden po randomizaci
|
|
73. týden Bezpečnost: podíl pacientů s AESI
Časové okno: 73. týden po randomizaci
|
Podíl pacientů s AESI do 73 týdnů
|
73. týden po randomizaci
|
|
104. týden Bezpečnost: podíl pacientů s AESI
Časové okno: 104. týden po randomizaci
|
Podíl pacientů s AESI do 104 týdnů
|
104. týden po randomizaci
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Lorenzo Guglielmetti, MD, Médecins Sans Frontières, France
- Vrchní vyšetřovatel: Carole Mitnick, Sc.D, Harvard Medical School (HMS and HSDM)
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Obecné publikace
- Guglielmetti L, Ardizzoni E, Atger M, Baudin E, Berikova E, Bonnet M, Chang E, Cloez S, Coit JM, Cox V, de Jong BC, Delifer C, Do JM, Tozzi DDS, Ducher V, Ferlazzo G, Gouillou M, Khan A, Khan U, Lachenal N, LaHood AN, Lecca L, Mazmanian M, McIlleron H, Moschioni M, O'Brien K, Okunbor O, Oyewusi L, Panda S, Patil SB, Phillips PPJ, Pichon L, Rupasinghe P, Rich ML, Saluhuddin N, Seung KJ, Tamirat M, Trippa L, Cellamare M, Velasquez GE, Wasserman S, Zimetbaum PJ, Varaine F, Mitnick CD. Evaluating newly approved drugs for multidrug-resistant tuberculosis (endTB): study protocol for an adaptive, multi-country randomized controlled trial. Trials. 2021 Sep 25;22(1):651. doi: 10.1186/s13063-021-05491-3.
- Hewison C, Khan U, Bastard M, Lachenal N, Coutisson S, Osso E, Ahmed S, Khan P, Franke MF, Rich ML, Varaine F, Melikyan N, Seung KJ, Adenov M, Adnan S, Danielyan N, Islam S, Janmohamed A, Karakozian H, Kamene Kimenye M, Kirakosyan O, Kholikulov B, Krisnanda A, Kumsa A, Leblanc G, Lecca L, Nkuebe M, Mamsa S, Padayachee S, Thit P, Mitnick CD, Huerga H. Safety of Treatment Regimens Containing Bedaquiline and Delamanid in the endTB Cohort. Clin Infect Dis. 2022 Sep 29;75(6):1006-1013. doi: 10.1093/cid/ciac019. Erratum In: Clin Infect Dis. 2023 Feb 18;76(4):779. doi: 10.1093/cid/ciac347.
- Seung KJ, Khan P, Franke MF, Ahmed S, Aiylchiev S, Alam M, Putri FA, Bastard M, Docteur W, Gottlieb G, Hewison C, Islam S, Khachatryan N, Kotrikadze T, Khan U, Kumsa A, Lecca L, Tassew YM, Melikyan N, Naing YY, Oyewusi L, Rich M, Wanjala S, Yedilbayev A, Huerga H, Mitnick CD. Culture Conversion at 6 Months in Patients Receiving Delamanid-containing Regimens for the Treatment of Multidrug-resistant Tuberculosis. Clin Infect Dis. 2020 Jul 11;71(2):415-418. doi: 10.1093/cid/ciz1084. Erratum In: Clin Infect Dis. 2023 Jan 13;76(2):374. doi: 10.1093/cid/ciac346.
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
1. prosince 2016
Primární dokončení (Aktuální)
1. června 2023
Dokončení studie (Aktuální)
1. června 2023
Termíny zápisu do studia
První předloženo
25. dubna 2016
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
25. dubna 2016
První zveřejněno (Odhadovaný)
28. dubna 2016
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
25. března 2025
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
6. února 2025
Naposledy ověřeno
1. února 2025
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Infekce dýchacích cest
- Infekce
- Nemoci dýchacích cest
- Plicní onemocnění
- Gram-pozitivní bakteriální infekce
- Bakteriální infekce a mykózy
- Infekce Actinomycetales
- Infekce Mycobacterium
- Tuberkulóza
- Tuberkulóza, plicní
- Tuberkulóza, multirezistentní
- Bakteriální infekce
- Antibakteriální látky
- Antiinfekční látky
- Antineoplastická činidla
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Protizánětlivé látky
- Inhibitory enzymů
- Inhibitory enzymu cytochromu P-450
- Inhibitory topoizomerázy
- Inhibitory topoizomerázy II
- Inhibitory syntézy proteinů
- Antituberkulární látky
- Leprostatická činidla
- Cytochrom P-450 Inhibitory CYP1A2
- Antiinfekční látky, močové
- Linezolid
- Moxifloxacin
- Klofazimin
- Bedaquilin
- Levofloxacin
- Pyrazinamid
Další identifikační čísla studie
- MSF ERB-1555
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
ANO
Popis plánu IPD
Po procesu deidentifikace většina proměnných zaznamenaných v eCRF (žádné jméno nebo ID pacienta, žádné místo nebo umístění země, žádná data, ale intervaly od randomizace, žádná data narození, ale věk při randomizaci, žádné informace o personálu...)
Časový rámec sdílení IPD
Od 4. čtvrtletí 2024 a bude trvat 5 let, obnovitelné.
Kritéria přístupu pro sdílení IPD
- návrh má vědeckou hodnotu / vědecká otázka řeší mezeru ve znalostech a zamezuje duplicitě bez přidané hodnoty a zbytečné konkurence a je přínosem pro širší komunitu veřejného zdraví
- požadovaná data musí být schopna odpovědět na výzkumnou otázku a každá požadovaná proměnná musí být vyžadována pro úspěšné dokončení výzkumu
- metodika navržená k zodpovězení výzkumné otázky musí být správná
- dodržovat Pokyny pro přístup k datům, Etický rámec a Zásady pro střet zájmů (viz na webové stránce https://endtb.org/data-sharing-initiative)
Typ podpůrných informací pro sdílení IPD
- PROTOKOL STUDY
- MÍZA
- ICF
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .