Avaliação de medicamentos recém-aprovados para tuberculose multirresistente (endTB)
Avaliação de medicamentos recém-aprovados para tuberculose multirresistente (endTB): um ensaio clínico
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
Este é um estudo multinacional de Fase III, randomizado, controlado, aberto, de não inferioridade, que avalia a eficácia e a segurança de novos esquemas de combinação para o tratamento de TB-MDR.
Os regimes examinados combinam medicamentos recém-aprovados bedaquilina e/ou delamanida com medicamentos existentes conhecidos por serem ativos contra Mycobacterium tuberculosis (linezolida, clofazimina, moxifloxacina ou levofloxacina e pirazinamida). O estudo será inscrito em paralelo em 5 braços de controle experimentais e 1 de controle padrão. A randomização será adaptada ao resultado usando a análise interina Bayesiana dos endpoints de eficácia. Os regimes experimentais conterão bedaquilina e/ou delamanida e até 4 medicamentos complementares. O tratamento de braço de controle pode conter um dos seguintes (bedaquilina ou delamanida) e medicamentos complementares, elaborados e administrados de acordo com o padrão local de atendimento e de acordo com as diretrizes da OMS. A participação no teste em todos os braços durará pelo menos até a semana 73 e até a semana 104. Nos braços experimentais, o tratamento será de 39 semanas (os participantes dos braços experimentais terão até 47 semanas para completar o curso de tratamento de 39 semanas) e o acompanhamento pós-tratamento por até 65 semanas adicionais. No braço de controle, o tratamento será administrado de acordo com o padrão local de atendimento (de acordo com as orientações da OMS); a duração pode variar e será de aproximadamente 86 semanas para o regime convencional e 39-52 semanas para o regime padronizado mais curto.
A não inferioridade será estabelecida para qualquer braço experimental se o limite inferior do intervalo de confiança unilateral de 97,5% em torno da diferença no resultado favorável entre os braços controle e experimental for maior ou igual a -12%.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Almaty, Cazaquistão, 050030
- Center of Phthisiopulmonology of Almaty Health Department
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Almaty, Cazaquistão
- National Center for Tuberculosis Problems
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Almaty, Cazaquistão, 020000
- City Centre of Phthisiopulmonology
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Tbilisi, Geórgia, 0101
- National Center for Tuberculosis and Lung Diseases
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Maseru, Lesoto
- Partners In Health Lesostho
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Karachi, Paquistão
- The Indus Hospital
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Kotri, Paquistão
- Institute of Chest Disease,
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Lima, Peru, 1390
- Centro de Investigación del Hospital Nacional Hipólito Unanue
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Lima, Peru
- Centro de Investigación de Enfermedades Neumológicas del Hospital Nacional Sergio Bernales
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Lima, Peru
- Hospital Nacional Dos de Mayo Parque Historia de la Medicina
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Khayelitsha, África do Sul, 7784
- Medecins Sans Frontieres Belgium
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Pune, Índia
- Aundh Chest Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
Um paciente será elegível para randomização se ele/ela:
- Tem tuberculose pulmonar documentada devido a cepas de M. tuberculosis resistentes à rifampicina (RIF) e suscetíveis a fluoroquinolonas, diagnosticadas por teste molecular rápido validado;
- Tem ≥ 15 anos de idade;
- Está disposta a usar métodos contraceptivos: mulheres na pré-menopausa ou cuja última menstruação ocorreu no ano anterior, que não foram esterilizadas, devem concordar em usar métodos contraceptivos, a menos que seu parceiro tenha feito vasectomia; homens que não fizeram vasectomia devem concordar em usar preservativos;
- Fornece consentimento informado para participação no estudo; além disso, um representante legal de pacientes considerados menores de acordo com as leis locais também deve fornecer consentimento;
- Mora em uma residência que pode ser localizada pela equipe do estudo e espera permanecer na área durante o estudo.
Critério de exclusão:
Um paciente não será elegível para randomização se ele/ela:
- Tem alergia conhecida ou hipersensibilidade a qualquer um dos medicamentos em investigação;
- Sabe-se que está grávida ou não quer ou não pode parar de amamentar uma criança;
- É incapaz de cumprir o tratamento ou cronograma de acompanhamento;
- Qualquer condição (social ou médica) que, na opinião do investigador principal do centro, tornaria o participante do estudo inseguro;
a. Teve exposição (ingestão do medicamento por 30 dias ou mais) nos últimos cinco anos a bedaquilina, delamanida, linezolida ou clofazimina, ou tem resistência comprovada ou provável a bedaquilina, delamanida, linezolida ou clofazimina (por exemplo, contato domiciliar de um caso índice de TB-DR que morreu ou apresentou falha no tratamento após o tratamento contendo bedaquilina, delamanida, linezolida ou clofazimina ou apresentou resistência a um dos medicamentos listados); a exposição a outros medicamentos anti-TB não é motivo de exclusão.
b. Recebeu medicamentos de segunda linha por 15 dias ou mais antes da data da consulta de triagem no atual episódio de tratamento de MDR/RR-TB. As exceções incluem: (1) pacientes cujo tratamento falhou de acordo com a definição da OMS151 e que estão sendo considerados para um novo regime de tratamento; (2) pacientes iniciando um novo regime de tratamento após terem sido "perdidos no acompanhamento" de acordo com a definição da OMS149 e, (3) pacientes nos quais há suspeita de falha no tratamento (mas não confirmada de acordo com a definição da OMS), que estão sendo considerados para um novo regime de tratamento e para quem a consulta do Comitê Consultivo Clínico (CAC) estabelece a elegibilidade.
Tem um ou mais dos seguintes:
- Hemoglobina ≤ 7,9 g/dL;
- Distúrbios eletrolíticos incorrigíveis:
- Cálcio < 7,0 mg/dL;
- Potássio < 3,0 ou ≥6,0 mEq/L;
- Magnésio < 0,9 mEq/L;
- Creatinina sérica > 3 x LSN;
- Aspartato Aminotransferase (AST) ou Alanina Aminotransferase (ALT) ≥ 3 x LSN;
- Bilirrubina total ≥ 1,5 x LSN se acompanhada de AST ou ALT > LSN ou bilirrubina total ≥ 2 x LSN quando outros resultados da função hepática estiverem na faixa normal;
- Resultado de Grau 4 em qualquer um dos testes laboratoriais especificados, conforme definido pela Escala de Gravidade de MSF.
Tem fatores de risco cardíaco definidos como:
- Um intervalo QTc confirmado maior ou igual a 450 ms. O reteste para reavaliar a elegibilidade será permitido uma vez usando uma visita não agendada durante a fase de triagem;
- Evidência de pré-excitação ventricular (por exemplo, síndrome de Wolff Parkinson White);
Evidência eletrocardiográfica de:
- Bloqueio de ramo esquerdo completo ou bloqueio de ramo direito; OU
- Bloqueio de ramo esquerdo incompleto ou bloqueio de ramo direito e duração do complexo QRS maior ou igual a 120 ms em pelo menos um ECG;
- Possuir implante de marcapasso;
- insuficiência cardíaca congestiva;
- Evidência de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau;
- Bradicardia definida por frequência sinusal inferior a 50 bpm;
- História pessoal ou familiar de Síndrome do QT longo;
- História pessoal de doença cardíaca arrítmica, com exceção de arritmia sinusal;
- História pessoal de síncope (i.e. síncope cardíaca não incluindo síncope devida a causas vasovagais ou epilépticas).
- Participação concomitante em outro estudo de qualquer medicamento usado ou em estudo para tratamento de TB, conforme definido nos documentos citados.
- Está tomando algum medicamento que seja contraindicado com os medicamentos do regime experimental que não pode ser interrompido (com ou sem reposição) ou requer um período de wash-out superior a 2 semanas.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: regime endTB 1 (BeLiMoZ)
Os indivíduos randomizados para este braço receberão tratamento por 39 semanas e acompanhamento pós-tratamento por 65 semanas.
Os participantes podem levar até 47 semanas para completar todas as doses de um regime de tratamento de 39 semanas.
A dosagem dos regimes experimentais será oral e baseada no peso.
Os indivíduos serão submetidos a uma randomização de redução da dose de linezoilida para 300 mg por dia ou 600 mg três vezes por semana após 16 semanas de tratamento ou após um EA relacionado à linezolida que exija redução da dose, o que ocorrer primeiro.
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Outros nomes:
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Experimental: regime endTB 2 (BeLiCLeZ)
Os indivíduos randomizados para este braço receberão tratamento por 39 semanas e acompanhamento pós-tratamento por 65 semanas.
Os participantes podem levar até 47 semanas para completar todas as doses de um regime de tratamento de 39 semanas.
A dosagem dos regimes experimentais será oral e baseada no peso.
Os indivíduos serão submetidos a uma randomização de redução da dose de linezoilida para 300 mg por dia ou 600 mg três vezes por semana após 16 semanas de tratamento ou após um EA relacionado à linezolida que exija redução da dose, o que ocorrer primeiro.
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Outros nomes:
Outros nomes:
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Experimental: regime endTB 3 (BeDeLiLeZ)
Os indivíduos randomizados para este braço receberão tratamento por 39 semanas e acompanhamento pós-tratamento por 65 semanas.
Os participantes podem levar até 47 semanas para completar todas as doses de um regime de tratamento de 39 semanas.
A dosagem dos regimes experimentais será oral e baseada no peso.
Os indivíduos serão submetidos a uma randomização de redução da dose de linezoilida para 300 mg por dia ou 600 mg três vezes por semana após 16 semanas de tratamento ou após um EA relacionado à linezolida que exija redução da dose, o que ocorrer primeiro.
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Outros nomes:
Outros nomes:
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Experimental: regime endTB 4 (DeLiCLeZ)
Os indivíduos randomizados para este braço receberão tratamento por 39 semanas e acompanhamento pós-tratamento por 65 semanas.
Os participantes podem levar até 47 semanas para completar todas as doses de um regime de tratamento de 39 semanas.
A dosagem dos regimes experimentais será oral e baseada no peso.
Os indivíduos serão submetidos a uma randomização de redução da dose de linezoilida para 300 mg por dia ou 600 mg três vezes por semana após 16 semanas de tratamento ou após um EA relacionado à linezolida que exija redução da dose, o que ocorrer primeiro.
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Outros nomes:
Outros nomes:
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Experimental: regime endTB 5 (DeCMoZ)
Os indivíduos randomizados para este braço receberão tratamento por 39 semanas e acompanhamento pós-tratamento por 65 semanas.
Os participantes podem levar até 47 semanas para completar todas as doses de um regime de tratamento de 39 semanas.
A dosagem dos regimes experimentais será oral e baseada no peso.
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Outros nomes:
Outros nomes:
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Comparador Ativo: regime endTB 6 (Controle)
O regime endTB 6 é o regime de controle.
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Regime de braço de controle para MDR-TB, diretrizes consistentes da OMS
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Semana 73 Eficácia
Prazo: Semana 73 após a randomização
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Proporção de participantes com resultado favorável na semana 73. O resultado de um participante será classificado como favorável na semana 73 se o resultado não for classificado como desfavorável e uma das seguintes condições for verdadeira:
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Semana 73 após a randomização
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Semana 73 Sobrevivência
Prazo: Semana 73 após a randomização
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Com 73 semanas, a proporção de pacientes que morreram por qualquer causa
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Semana 73 após a randomização
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Semana 104 Sobrevivência
Prazo: Semana 104 após a randomização
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Com 104 semanas, a proporção de pacientes que morreram por qualquer causa
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Semana 104 após a randomização
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Semana 104 Eficácia
Prazo: Semana 104 após a randomização
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Proporção de participantes com resultado favorável na semana 104. • O resultado de um participante será classificado como favorável na semana 104 se o resultado não for classificado como desfavorável e uma das seguintes condições for verdadeira:
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Semana 104 após a randomização
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Resposta precoce ao tratamento (conversão de cultura)
Prazo: Semana 8 após a randomização
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Semana 8 após a randomização
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Semana 39 Eficácia
Prazo: Semana 39 após a randomização
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Proporção de participantes com resultado favorável na semana 39: • O resultado de um participante será classificado como favorável na semana 39 se o último resultado da cultura (de uma amostra coletada entre as semanas 36 e 39) for negativo; e o resultado não é classificado como desfavorável. O resultado de um participante será classificado como desfavorável na semana 39 no caso de:
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Semana 39 após a randomização
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Semana 73 Segurança
Prazo: Semana 73 após a randomização
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A proporção de participantes com EAs de grau 3 ou superior e eventos adversos graves (EAGs) de qualquer grau em 73 semanas
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Semana 73 após a randomização
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Semana 104 Segurança
Prazo: Semana 104 após a randomização
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A proporção de participantes com EAs de grau 3 ou superior e eventos adversos graves (EAGs) de qualquer grau em 104 semanas
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Semana 104 após a randomização
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Semana 73 Segurança: proporção de pacientes com AESIs
Prazo: Semana 73 após a randomização
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A proporção de pacientes com AESIs em 73 semanas
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Semana 73 após a randomização
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Semana 104 Segurança: proporção de pacientes com AESIs
Prazo: Semana 104 após a randomização
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A proporção de pacientes com AESIs em 104 semanas
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Semana 104 após a randomização
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Lorenzo Guglielmetti, MD, Médecins Sans Frontières, France
- Investigador principal: Carole Mitnick, Sc.D, Harvard Medical School (HMS and HSDM)
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Guglielmetti L, Ardizzoni E, Atger M, Baudin E, Berikova E, Bonnet M, Chang E, Cloez S, Coit JM, Cox V, de Jong BC, Delifer C, Do JM, Tozzi DDS, Ducher V, Ferlazzo G, Gouillou M, Khan A, Khan U, Lachenal N, LaHood AN, Lecca L, Mazmanian M, McIlleron H, Moschioni M, O'Brien K, Okunbor O, Oyewusi L, Panda S, Patil SB, Phillips PPJ, Pichon L, Rupasinghe P, Rich ML, Saluhuddin N, Seung KJ, Tamirat M, Trippa L, Cellamare M, Velasquez GE, Wasserman S, Zimetbaum PJ, Varaine F, Mitnick CD. Evaluating newly approved drugs for multidrug-resistant tuberculosis (endTB): study protocol for an adaptive, multi-country randomized controlled trial. Trials. 2021 Sep 25;22(1):651. doi: 10.1186/s13063-021-05491-3.
- Hewison C, Khan U, Bastard M, Lachenal N, Coutisson S, Osso E, Ahmed S, Khan P, Franke MF, Rich ML, Varaine F, Melikyan N, Seung KJ, Adenov M, Adnan S, Danielyan N, Islam S, Janmohamed A, Karakozian H, Kamene Kimenye M, Kirakosyan O, Kholikulov B, Krisnanda A, Kumsa A, Leblanc G, Lecca L, Nkuebe M, Mamsa S, Padayachee S, Thit P, Mitnick CD, Huerga H. Safety of Treatment Regimens Containing Bedaquiline and Delamanid in the endTB Cohort. Clin Infect Dis. 2022 Sep 29;75(6):1006-1013. doi: 10.1093/cid/ciac019. Erratum In: Clin Infect Dis. 2023 Feb 18;76(4):779. doi: 10.1093/cid/ciac347.
- Seung KJ, Khan P, Franke MF, Ahmed S, Aiylchiev S, Alam M, Putri FA, Bastard M, Docteur W, Gottlieb G, Hewison C, Islam S, Khachatryan N, Kotrikadze T, Khan U, Kumsa A, Lecca L, Tassew YM, Melikyan N, Naing YY, Oyewusi L, Rich M, Wanjala S, Yedilbayev A, Huerga H, Mitnick CD. Culture Conversion at 6 Months in Patients Receiving Delamanid-containing Regimens for the Treatment of Multidrug-resistant Tuberculosis. Clin Infect Dis. 2020 Jul 11;71(2):415-418. doi: 10.1093/cid/ciz1084. Erratum In: Clin Infect Dis. 2023 Jan 13;76(2):374. doi: 10.1093/cid/ciac346.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Infecções do Trato Respiratório
- Infecções
- Doenças Respiratórias
- Doenças pulmonares
- Infecções por Bactérias Gram-Positivas
- Infecções Bacterianas e Micoses
- Infecções por Actinomycetales
- Infecções por Mycobacterium
- Tuberculose
- Tuberculose Pulmonar
- Tuberculose multirresistente
- Infecções bacterianas
- Agentes Antibacterianos
- Agentes Anti-Infecciosos
- Agentes Antineoplásicos
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Antiinflamatórios
- Inibidores Enzimáticos
- Inibidores da enzima citocromo P-450
- Inibidores da Topoisomerase
- Inibidores da Topoisomerase II
- Inibidores da síntese de proteínas
- Agentes Antituberculares
- Agentes leprostáticos
- Inibidores do citocromo P-450 CYP1A2
- Agentes Anti-Infecciosos Urinários
- Linezolida
- Moxifloxacino
- Clofazimina
- Bedaquilina
- Levofloxacina
- Pirazinamida
Outros números de identificação do estudo
- MSF ERB-1555
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
- a proposta tem valor científico / a questão científica aborda uma lacuna de conhecimento e evita duplicação sem valor acrescentado e concorrência desnecessária, e beneficia a comunidade de saúde pública em geral
- os dados solicitados devem ser capazes de responder à questão da pesquisa, e cada variável solicitada deve ser necessária para a conclusão bem-sucedida da pesquisa
- a metodologia proposta para responder à questão de pesquisa deve ser sólida
- estar em conformidade com as Diretrizes de Acesso a Dados, Estrutura de Ética e Política de Conflito de Interesses (veja no site https://endtb.org/data-sharing-initiative)
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- SEIVA
- CIF
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