Diltiazem Gel versus nitroglycerinová mast v procesu hojení sklerodermie digitálních vředů

Úvod:

Systémová skleróza, také nazývaná sklerodermie (SSc), je autoimunitní onemocnění pojivové tkáně spojené s vaskulopatií malých cév a ukládáním kolagenu v kůži a dalších vnitřních orgánech [1, 2]. Asi 30–60 % pacientů s omezeným a difuzním typem sklerodermie se vyvinuly vředy na prstech (DU) v průběhu jejich onemocnění [3]. V závislosti na lokalizaci vředů se liší jejich patofyziologie. Ty na distálních částech prstů souvisí s ischemickými změnami na základě Raynaudova fenoménu, intimální fibroproliferace a trombózy; zatímco ty na kostních výběžcích jsou většinou způsobeny mikrotraumatem a následnou špatnou vaskularizací pro jeho hojení [4].

Tyto vředy mohou ovlivnit kvalitu života pacientů především kvůli bolesti a potížím s jejich hojením [3]. V souladu s tím bylo zavedeno několik terapií pro zlepšení procesu hojení. Mezi nimi byla nitroglycerinová mast vyhodnocena jako účinná lokální látka na Raynaudův fenomén; lze však nalézt pouze jednu studii hodnotící jeho účinek na SSc digitální vřed, který se ukázal jako nevýznamný [5–7].

Blokátory kalciových kanálů (CCB), jako je diltiazem, se také používají pro Raynaudův fenomén u pacientů se sklerodermií. Některé z jejich potenciálních vedlejších účinků, jako je periferní edém, hypotenze a bolest hlavy, však omezují titraci těchto skupin léčiv nahoru [8]. Navíc jejich terapeutické účinky na SSc digitální vředy jsou stále sporné. Pouze jedna klinická studie hodnotila účinek nifedipinu na hojení vředů, což vedlo k nesignifikantnímu rozdílu ve srovnání s placebem[7].

Kromě systémové formy CCB je dostupná i jejich topická forma, jako je diltiazem gel. Předchozí studie zavedly tuto formu diltiazemu jako vazodilatátor, většinou k léčbě chronických análních fisur [9]. Srovnání jeho účinků s topickým nitrátem na chronické anální trhliny ukázalo určité kontroverze. Některé studie mezi nimi neprokázaly žádný významný rozdíl; přesto studie Ala et al prokázala, že diltiazemový gel je lepší než nitroglycerinová mast [10, 11]. Další průzkum, navzdory zjištění nesignifikantního rozdílu mezi těmito dvěma přípravky v léčbě anální fisury, dal přednost diltiazemovému gelu z důvodu bolesti hlavy vyvolané nitroglycerinovou mastí [12].

Jak lze odvodit z předchozích studií, většina léků používaných k hojení sklerodermie DU jsou léky aplikované na Raynaudův fenomén. Přes stanovené terapeutické účinky těchto léků na tento jev je jejich účinnost na hojení DU stále zamlžována. Navíc, vzhledem ke komplikacím systémových terapií a omezení jejich titrace směrem nahoru, jsou preferována topická činidla. Stále však nebyla nalezena účinná lokální terapie pro DU pacientů se sklerodermií.

Účinek topického diltiazemu jako vazodilatačního činidla při léčbě análních fisur připomíná myšlenku, že může být účinný i při hojení sklerodermie DU. Navíc srovnání účinku diltiazemového gelu a topického nitrátu na anální trhliny obecně naznačuje preferenci prvního. Nelze však nalézt žádný průzkum, který by srovnával účinky těchto dvou topických vazodilatátorů v léčbě DU. V této studii se tedy zaměřujeme na posouzení účinku topického diltiazemu na vředy na prstech SSc a jeho srovnání s topickým nitroglycerinem.

Materiál a metoda:

Jedna slepá případová kontrolní studie bude provedena na 90 pacientech se sklerodermií registrovaných v terciárních centrech revmatologických chorob na Shiraz University of Medical Sciences, Shiraz, Írán. (Velikost vzorku byla odhadnuta pomocí vzorce n = (Zα/2+Zβ)2 * (p1(1-p1)+p2(1-p2)) / (p1-p2)2 [ Zα/2 je kritická hodnota normálního rozdělení při α/2 (pro hladinu spolehlivosti 95% je α 0,05 a kritická hodnota je 1,96), Zβ je kritická hodnota normálního rozdělení při β (pro mocninu 80% je β 0,2 a kritická hodnota je 0,84) a p1 a p2 jsou očekávané podíly vzorků obou skupin]).

Kritéria pro zařazení:

Sklerodermie pacientů byla diagnostikována na základě kritérií LeRoye[13]. Do studie budou zařazeni lidé ve věku 20-70 let. Všichni by měli mít alespoň jeden aktivní vřed na prstech.

Kritéria vyloučení:

Z průzkumu budou vyloučeny případy s komorbidními onemocněními, jako je diabetes, onemocnění štítné žlázy a kardiovaskulární onemocnění. Kromě toho ze studie vypadnou i pacienti, kteří jsou kuřáci, závislí na opiu nebo zneužívají alkohol. Kromě toho budou vyloučeni ti, kteří dostávali inhalační nebo perorální prostanoid v posledních 3 měsících, inhibitory fosfodiesterázy s výjimkou intermitentní léčby erektilní dysfunkce v posledním 1 měsíci a ti, kteří dostávali antibiotika 2 týdny před studií. Bude vyhodnocen základní test jaterních funkcí a z průzkumu budou také vyloučeny případy se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater nebo zvýšením hladin aminotransferáz nad 3.

Design studie:

Pacienti budou rozděleni do 3 skupin; jedna kontrolní skupina sestávající z 30 případů a dvě experimentální skupiny s 30 pacienty v každé z nich. Kontrolní skupina (C) dostávající vazelínovou mast jako placebo, experimentální skupina 1 (E1), která bude dostávat diltiazemový gel (2 %) aplikovaný na DU dvakrát denně, a experimentální skupina 2 (E2) léčená nitroglycerinovou mastí (2 %) dvakrát denně po dobu 8 týdnů.

Počet DU a střední průměr všech DU budou měřeny ve 3 skupinách na začátku a na konci studie. Kromě toho bude u každého pacienta zohledněno a předloženo místo vředů (konec prstu, proximální interfalangeální kloub (PIP), distální interfalangeální kloub (DIP), metakarpofalangeální kloub (MCP)).

Mezi 3 skupinami bude porovnán počet nových DU vyvíjejících se během studie a rozdíl mezi jejich středními průměry. Kromě toho bude také porovnán rozdíl v průměru DU na různých místech, aby se zjistilo, které místo lépe reaguje na lokální terapeutická činidla použitá v tomto průzkumu.

Etické problémy:

Od každého pacienta byl získán informovaný souhlas s celým protokolem a také formuláře kompatibilní s Helsinskou deklarací. Nakonec budou do studie přijati ti, kteří souhlasili se zápisem.

Statistická analýza:

Údaje budou vloženy do SPSS 19. Pro porovnání počtu a průměrného rozdílu průměrů vředů na prstech mezi 3 skupinami a mezi různými místy vředu bude použita jednocestná ANOVA. Navíc bude Bonferroniho test jako post hoc ANOVA aplikován pro párové srovnání skupin. Bude uvažována významná p-hodnota ve všech studiích