Гель Дилтиазем в сравнении с нитроглицериновой мазью в процессе заживления склеродермических язв пальцев

Введение:

Системный склероз, также называемый склеродермией (ССД), представляет собой аутоиммунное заболевание соединительной ткани, связанное с васкулопатией мелких сосудов и отложением коллагена в коже и других внутренних органах [1, 2]. Примерно у 30-60 % больных с ограниченным и диффузным типом склеродермии в процессе заболевания развиваются дигитальные язвы (ДЯ) [3]. В зависимости от локализации язв различается их патофизиология. Те, что на дистальных отделах пальцев, связаны с ишемическими изменениями, основанными на феномене Рейно, фибропролиферации интимы и тромбозе; в то время как те, что на костных выступах, в основном возникают из-за микротравмы и плохой васкуляризации для ее заживления [4].

Эти язвы могут влиять на качество жизни пациентов в основном из-за боли и трудности их заживления [3]. Соответственно, было введено несколько методов лечения для улучшения процесса заживления. Среди них нитроглицериновая мазь была оценена как эффективное местное средство при феномене Рейно; однако можно найти только одно исследование, оценивающее его влияние на язву пальцев ССД, которое оказалось незначимым [5-7].

Блокаторы кальциевых каналов (БКК), такие как дилтиазем, также используются для лечения феномена Рейно у пациентов со склеродермией. Тем не менее, некоторые из их потенциальных побочных эффектов, такие как периферические отеки, гипотензия и головная боль, ограничивают титрование препаратов этих классов [8]. Более того, их терапевтическое воздействие на язвы пальцев при ССД все еще вызывает сомнения. Только в одном клиническом испытании оценивали влияние нифедипина на заживление язвы, в результате чего была получена незначительная разница по сравнению с плацебо [7].

В дополнение к системной форме БКК также доступна местная форма, такая как гель дилтиазема. Предыдущие исследования вводили эту форму дилтиазема в качестве сосудорасширяющего средства, в основном, для лечения хронической анальной трещины [9]. Сравнение его эффектов с местными нитратами при хронических анальных трещинах показало некоторые противоречия. Некоторые исследования не выявили существенной разницы между ними; тем не менее, исследование Ala et al. показало, что гель дилтиазема превосходит нитроглицериновую мазь [10, 11]. В другом обзоре, несмотря на обнаружение незначительной разницы между этими двумя препаратами в лечении анальной трещины, приоритет отдавался гелю дилтиазема из-за головной боли, вызванной нитроглицериновой мазью [12].

Как можно заключить из предыдущих исследований, большинство препаратов, используемых для лечения склеродермии ЯБДК, являются препаратами, применяемыми при феномене Рейно. Несмотря на определенные терапевтические эффекты таких препаратов в отношении этого феномена, их эффективность в лечении ЯБДП до сих пор остается неясной. Кроме того, из-за осложнений системной терапии и ограничений в повышении дозы предпочтение отдается местным препаратам. Однако до сих пор не найдена эффективная местная терапия ЯБДК больных склеродермией.

Эффект местного применения дилтиазема как сосудорасширяющего средства при лечении анальной трещины наводит на мысль о том, что он может быть также эффективен при лечении склеродермических язв. Кроме того, сравнение действия геля дилтиазема и местного нитрата при анальных трещинах, как правило, предполагает предпочтение первого. Тем не менее, нет никаких исследований, сравнивающих эффекты этих двух местных вазодилататоров при лечении ЯБДК. Таким образом, в этом исследовании мы стремимся оценить влияние местного дилтиазема на дигитальные язвы ССД и сравнить его с местным нитроглицерином.

Материал и метод:

Одно слепое исследование случай-контроль будет проведено на 90 пациентах со склеродермией, зарегистрированных в третичных центрах ревматологических заболеваний Ширазского университета медицинских наук, Шираз, Иран. (Объем выборки оценивался по формуле n = (Zα/2+Zβ)2 * (p1(1-p1)+p2(1-p2)) / (p1-p2)2 [Zα/2 — критическая значение нормального распределения при α/2 (для доверительной вероятности 95 % α равно 0,05, а критическое значение равно 1,96), Zβ – критическое значение нормального распределения при β (для степени 80 % β равно 0,2, а критическое значение равно 0,84), а p1 и p2 — ожидаемые доли выборки двух групп]).

Критерии включения:

Диагноз склеродермии у пациентов устанавливали на основании критериев LeRoy [13]. В исследование будут включены лица в возрасте от 20 до 70 лет. У всех должна быть хотя бы одна активная язва на пальцах.

Критерий исключения:

Из исследования исключаются случаи сопутствующих заболеваний, таких как диабет, заболевания щитовидной железы и сердечно-сосудистые заболевания. Кроме того, пациенты, которые курят, употребляют опиум или злоупотребляют алкоголем, также выпадают из исследования. Кроме того, также будут исключены те, кто получал ингаляционный или пероральный простаноид в течение последних 3 месяцев, ингибиторы фосфодиэстеразы, за исключением прерывистого лечения эректильной дисфункции в течение последнего 1 месяца, и те, кто получал антибиотики за 2 недели до исследования. Будет оцениваться исходный тест функции печени, и случаи с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью или повышением уровня аминотрансфераз более 3 будут также исключены из исследования.

Дизайн исследования:

Пациенты будут разделены на 3 группы; одна контрольная группа, состоящая из 30 больных, и две экспериментальные группы по 30 пациентов в каждой. Контрольная группа (C), получающая вазелиновую мазь в качестве плацебо, экспериментальная группа 1 (E1), которая будет получать гель дилтиазема (2%), наносимый на ЯБ два раза в день, и экспериментальная группа 2 (E2), получающая лечение нитроглицериновой мазью (2%), применяемая два раза в день в течение 8 недель.

Количество ДЕ и средний диаметр всех ДЕ будут измеряться в 3 группах в начале и в конце исследования. Кроме того, место язвы (кончик пальца, проксимальный межфаланговый сустав (ПМС), дистальный межфаланговый сустав (ДМС), пястно-фаланговый сустав (ПФС)) также будет учитываться и представляться для каждого пациента.

Количество новых ДЯ, развившихся в ходе исследования, и разница между их средними диаметрами будут сравниваться между 3 группами. Кроме того, разница в среднем значении DU в разных местах также будет сравниваться, чтобы увидеть, какое место более чувствительно к местным терапевтическим агентам, используемым в этом исследовании.

Этические вопросы:

От каждого пациента было получено информированное согласие на весь протокол, а также формы, совместимые с Хельсинкской декларацией. В конечном счете, те, кто согласился записаться, будут набраны для исследования.

Статистический анализ:

Данные будут введены в SPSS 19. Для сравнения количества и средней разницы диаметров язв на пальцах между 3 группами и между разными участками язвы будет применяться однофакторный дисперсионный анализ. Кроме того, для попарного сравнения групп будет применяться тест Бонферрони в качестве апостериорного анализа ANOVA. Значимое p-значение во всех исследованиях будет считаться