Diltiazem gel contro unguento alla nitroglicerina nel processo di guarigione delle ulcere digitali da sclerodermia

Introduzione:

La sclerosi sistemica, chiamata anche sclerodermia (SSc), è una malattia autoimmune del tessuto connettivo associata a vasculopatia dei piccoli vasi e deposizione di collagene nella pelle e in altri organi interni [1, 2]. Circa il 30-60% dei pazienti con sclerodermia di tipo limitato e diffuso ha sviluppato ulcere digitali (DU) nel corso della loro malattia [3]. A seconda dei siti delle ulcere, la loro fisiopatologia è diversa. Quelli sulle parti distali delle dita sono correlati a cambiamenti ischemici basati sul fenomeno di Raynaud, fibroproliferazione intimale e trombosi; mentre, quelle sulle protuberanze ossee sono per lo più dovute a microtraumi ea seguito di scarsa vascolarizzazione per la sua guarigione [4].

Queste ulcere possono influenzare la qualità della vita dei pazienti principalmente a causa del dolore e della difficoltà nella loro guarigione [3]. Di conseguenza, sono state introdotte diverse terapie per migliorare il suo processo di guarigione. Tra questi, l'unguento alla nitroglicerina è stato valutato come un efficace agente topico sul fenomeno di Raynaud; tuttavia, si può trovare solo uno studio che ne valuti l'effetto sull'ulcera digitale SSc, che si è dimostrato non significativo [5-7].

I bloccanti dei canali del calcio (CCB) come il diltiazem vengono utilizzati anche per il fenomeno di Raynaud nei pazienti con sclerodermia. Tuttavia, alcuni dei loro potenziali effetti collaterali come l'edema periferico, l'ipotensione e il mal di testa limitano la titolazione di queste classi di farmaci [8]. Inoltre, i loro effetti terapeutici sulle ulcere digitali SSc sono ancora discutibili. Solo uno studio clinico ha valutato l'effetto della nifedipina sulla guarigione dell'ulcera, che ha portato a una differenza non significativa rispetto al placebo[7].

Oltre alla forma sistemica dei CCB, è disponibile anche la loro forma topica come il diltiazem gel. Precedenti studi hanno introdotto questa forma di diltiazem come vasodilatatore, principalmente per il trattamento della ragade anale cronica [9]. Il confronto dei suoi effetti con il nitrato topico per le ragadi anali croniche ha mostrato alcune controversie. Alcuni studi non hanno prodotto differenze significative tra loro; tuttavia, lo studio di Ala et al, ha dimostrato che il gel diltiazem ha la superiorità rispetto all'unguento alla nitroglicerina [10, 11]. Un'altra indagine, pur riscontrando differenze non significative tra questi due agenti nel trattamento della ragade anale, ha dato priorità al diltiazem gel a causa del mal di testa indotto dall'unguento alla nitroglicerina [12].

Come si può dedurre da studi precedenti, la maggior parte dei farmaci utilizzati per la guarigione della sclerodermia DU sono farmaci applicati per il fenomeno di Raynaud. Nonostante i determinati effetti terapeutici di tali farmaci su questo fenomeno, la loro efficacia sulla guarigione degli UD è ancora oscurata. Inoltre, a causa delle complicazioni delle terapie sistemiche e della limitazione nella loro titolazione della dose, si preferiscono gli agenti topici. Tuttavia, non è stata ancora trovata una terapia topica efficace per il DU dei pazienti affetti da sclerodermia.

L'effetto del diltiazem topico come agente vasodilatatore nel trattamento della ragade anale porta alla mente l'idea che possa essere efficace anche nella guarigione della sclerodermia DU. Inoltre, il confronto dell'effetto del gel diltiazem e del nitrato topico nelle ragadi anali, generalmente, suggerisce la preferenza del primo. Tuttavia, non è stato trovato alcun sondaggio che confronti gli effetti di questi due vasodilatatori topici nel trattamento dell'UI. Pertanto, in questo studio, miriamo a valutare l'effetto del diltiazem topico sulle ulcere digitali SSc e confrontarlo con la nitroglicerina topica.

Materiale e metodo:

Verrà condotto un singolo studio caso-controllo in cieco su 90 pazienti con sclerodermia registrati nei centri terziari di malattie reumatologiche dell'Università di scienze mediche di Shiraz, Shiraz, Iran. (La dimensione del campione è stata stimata utilizzando la formula n = (Zα/2+Zβ)2 * (p1(1-p1)+p2(1-p2)) / (p1-p2)2 [Zα/2 è il valore critico valore della distribuzione normale a α/2 (per un livello di confidenza del 95%, α è 0,05 e il valore critico è 1,96), Zβ è il valore critico della distribuzione normale a β (per una potenza dell'80%, β è 0.2 e il valore critico è 0.84) e p1 e p2 sono le proporzioni campionarie attese dei due gruppi]).

Criterio di inclusione:

La sclerodermia dei pazienti è stata diagnosticata sulla base dei criteri di LeRoy[13]. Quelli con età compresa tra 20-70 anni saranno inseriti nello studio. Tutti dovrebbero avere almeno un'ulcera digitale attiva.

Criteri di esclusione:

Saranno esclusi dall'indagine i casi con comorbidità come diabete, malattie della tiroide e malattie cardiovascolari. Inoltre, anche i pazienti che sono fumatori, tossicodipendenti da oppio o alcolisti abbandoneranno lo studio. Inoltre, saranno esclusi anche quelli che hanno ricevuto prostanoidi per via inalatoria o orale negli ultimi 3 mesi, inibitori della fosfodiesterasi ad eccezione del trattamento intermittente della disfunzione erettile nell'ultimo mese 1 e quelli che hanno ricevuto antibiotici 2 settimane prima dello studio. Verrà valutato il test di funzionalità epatica di base e verranno esclusi dall'indagine anche i casi con compromissione epatica da moderata a grave o aumento dei livelli di aminotransferasi superiore a 3.

Il disegno dello studio:

I pazienti saranno divisi in 3 gruppi; un gruppo di controllo composto da 30 casi e due gruppi sperimentali con 30 pazienti ciascuno. Il gruppo di controllo (C) che riceve unguento di vaselina come placebo, il gruppo sperimentale 1 (E1) che riceverà gel diltiazem (2%) applicato su DU due volte al giorno e il gruppo sperimentale 2 (E2) che tratta con unguento alla nitroglicerina (2%) applicato due volte al giorno per 8 settimane.

Il numero dei DU e il diametro medio di tutti i DU saranno misurati in 3 gruppi all'inizio e alla fine dello studio. Inoltre, il sito delle ulcere (punta delle dita, articolazione interfalangea prossimale (PIP), articolazione interfalangea distale (DIP), articolazione metacarpo-falangea (MCP)) sarà preso in considerazione e presentato per ogni paziente.

Il numero di nuovi DU sviluppati durante lo studio e la differenza tra i loro diametri medi sarà confrontato tra 3 gruppi. Inoltre, verrà confrontata anche la differenza nella media dei DU in diversi siti per vedere quale sito ha una maggiore reattività agli agenti terapeutici topici utilizzati in questa indagine.

Problemi etici:

Da ciascun paziente è stato ottenuto il consenso informato all'intero protocollo e ai moduli compatibili con la Dichiarazione di Helsinki. Alla fine, quelli che hanno accettato di iscriversi saranno reclutati per lo studio.

Analisi statistica:

I dati verranno inseriti in SPSS 19. Per confrontare il numero e la differenza media dei diametri delle ulcere digitali tra 3 gruppi e tra diversi siti dell'ulcera, verrà applicata l'ANOVA unidirezionale. Inoltre, il test di Bonferroni come post hoc dell'ANOVA sarà applicato per il confronto a coppie dei gruppi. Verrà considerato il valore p significativo in tutti gli studi