Diltiazem-Gel versus Nitroglycerin-Salbe im Heilungsprozess von Sklerodermie-Digitalgeschwüren

Einführung:

Die systemische Sklerose, auch Sklerodermie (SSc) genannt, ist eine Autoimmunerkrankung des Bindegewebes, die mit einer Vaskulopathie der kleinen Gefäße und einer Kollagenablagerung in der Haut und anderen inneren Organen einhergeht [1, 2]. Etwa 30-60 % der Patienten mit begrenzter und diffuser Sklerodermie entwickelten im Laufe ihrer Erkrankung digitale Ulzera (DUs) [3]. Je nach Lokalisation der Geschwüre ist ihre Pathophysiologie unterschiedlich. Diejenigen an den distalen Teilen der Ziffern stehen im Zusammenhang mit ischämischen Veränderungen, die auf dem Raynaud-Phänomen, der Intima-Fibroproliferation und Thrombose beruhen; während diejenigen auf knöchernen Vorsprüngen hauptsächlich auf Mikrotrauma und nach schlechter Vaskularisierung für ihre Heilung zurückzuführen sind [4].

Diese Geschwüre können die Lebensqualität der Patienten hauptsächlich aufgrund der Schmerzen und Schwierigkeiten bei ihrer Heilung beeinträchtigen [3]. Dementsprechend wurden mehrere Therapien zur Verbesserung des Heilungsprozesses eingeführt. Unter ihnen wurde Nitroglycerinsalbe als wirksames topisches Mittel gegen das Raynaud-Phänomen bewertet; Es gibt jedoch nur eine Studie, die ihre Wirkung auf SSc-Digitalulcera bewertet, die sich als nicht signifikant erwiesen hat [5-7].

Kalziumkanalblocker (CCB) wie Diltiazem werden auch für das Raynaud-Phänomen bei Sklerodermie-Patienten verwendet. Einige ihrer potenziellen Nebenwirkungen wie periphere Ödeme, Hypotonie und Kopfschmerzen schränken jedoch die Auftitration dieser Medikamentenklassen ein [8]. Darüber hinaus sind ihre therapeutischen Wirkungen auf SSc-Digitalulcera immer noch fraglich. Nur in einer klinischen Studie wurde die Wirkung von Nifedipin auf die Heilung von Geschwüren untersucht, was zu einem nicht signifikanten Unterschied im Vergleich zu Placebo führte[7].

Neben der systemischen Form von CCBs ist auch eine topische Form davon wie Diltiazem-Gel erhältlich. Frühere Studien führten diese Form von Diltiazem als Vasodilatator ein, hauptsächlich zur Behandlung von chronischer Analfissur [9]. Der Vergleich seiner Wirkung mit topischem Nitrat bei chronischen Analfissuren zeigte einige Kontroversen. Einige Studien ergaben keinen signifikanten Unterschied zwischen ihnen; Die Studie von Ala et al. zeigte jedoch, dass Diltiazem-Gel der Nitroglycerin-Salbe überlegen ist [10, 11]. Eine weitere Studie gab Diltiazem-Gel wegen der durch Nitroglyzerinsalbe induzierten Kopfschmerzen den Vorzug, obwohl zwischen diesen beiden Wirkstoffen kein signifikanter Unterschied in der Behandlung der Analfissur festgestellt wurde [12].

Wie aus früheren Studien gefolgert werden kann, sind die meisten Medikamente, die für die Heilung von Sklerodermie DU verwendet werden, Medikamente, die für das Raynaud-Phänomen angewendet werden. Trotz der festgestellten therapeutischen Wirkungen solcher Medikamente auf dieses Phänomen wird ihre Wirksamkeit bei der Heilung von DUs immer noch verschleiert. Darüber hinaus werden wegen der Komplikationen systemischer Therapien und der Begrenzung ihrer Dosiserhöhung topische Mittel bevorzugt. Es wurde jedoch noch keine wirksame topische Therapie für DU von Sklerodermiepatienten gefunden.

Die Wirkung von topischem Diltiazem als gefäßerweiterndes Mittel bei der Behandlung von Analfissuren erinnert an diese Idee, dass es auch bei der Heilung von Sklerodermie-DUs wirksam sein kann. Darüber hinaus legt der Vergleich der Wirkung von Diltiazem-Gel und topischem Nitrat in Analfissuren im Allgemeinen die Bevorzugung des ersteren nahe. Es kann jedoch keine Untersuchung gefunden werden, die die Wirkungen dieser beiden topischen Vasodilatatoren bei der Behandlung von DU vergleicht. Daher wollen wir in dieser Studie die Wirkung von topischem Diltiazem auf SSc-Digitalulzera bewerten und mit topischem Nitroglycerin vergleichen.

Material und Methode:

Eine einzelne blinde Fallkontrollstudie wird an 90 Sklerodermiepatienten durchgeführt, die in Tertiärzentren für rheumatologische Erkrankungen der Shiraz University of Medical Sciences, Shiraz, Iran, registriert sind. (Die Stichprobengröße wurde anhand der Formel n = (Zα/2+Zβ)2 * (p1(1-p1)+p2(1-p2)) / (p1-p2)2 geschätzt [Zα/2 ist der kritische Faktor Wert der Normalverteilung bei α/2 (für ein Konfidenzniveau von 95 % ist α 0,05 und der kritische Wert ist 1,96), Zβ ist der kritische Wert der Normalverteilung bei β (für eine Trennschärfe von 80 % ist β 0,2 und der kritische Wert ist 0,84) und p1 und p2 sind die erwarteten Stichprobenanteile der beiden Gruppen]).

Einschlusskriterien:

Die Sklerodermie der Patienten wurde anhand der Kriterien von LeRoy[13] diagnostiziert. Diejenigen mit einem Alter zwischen 20 und 70 Jahren werden in die Studie aufgenommen. Sie alle sollten mindestens ein aktives digitales Ulkus haben.

Ausschlusskriterien:

Die Fälle mit komorbiden Erkrankungen wie Diabetes, Schilddrüsenerkrankungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen werden von der Erhebung ausgeschlossen. Darüber hinaus brechen auch die Patienten, die Raucher, Opiumabhängige oder Alkoholabhängige sind, die Studie ab. Darüber hinaus werden diejenigen ausgeschlossen, die in den letzten 3 Monaten inhalatives oder orales Prostanoid, Phosphodiesterasehemmer mit Ausnahme der intermittierenden Behandlung der erektilen Dysfunktion in den letzten 1 Monat und diejenigen, die 2 Wochen vor der Studie Antibiotika erhalten haben, erhalten haben. Der Basis-Leberfunktionstest wird bewertet und die Fälle mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung oder einem Anstieg der Aminotransferase-Spiegel um mehr als 3 werden ebenfalls von der Umfrage ausgeschlossen.

Das Studiendesign:

Die Patienten werden in 3 Gruppen eingeteilt; eine Kontrollgruppe bestehend aus 30 Fällen und zwei experimentelle Gruppen mit jeweils 30 Patienten. Die Kontrollgruppe (C) erhielt Vaseline-Salbe als Placebo, die experimentelle Gruppe 1 (E1), die zweimal täglich Diltiazem-Gel (2 %) auf DUs aufgetragen erhielt, und die experimentelle Gruppe 2 (E2), die mit Nitroglycerin-Salbe (2 %) behandelt wurde zweimal täglich für 8 Wochen.

Die Anzahl der DUs und der mittlere Durchmesser aller DUs werden in 3 Gruppen zu Beginn und am Ende der Studie gemessen. Darüber hinaus wird auch die Lokalisation der Geschwüre (Fingerkuppe, proximales Interphalangealgelenk (PIP), distales Interphalangealgelenk (DIP), Metakarpophalangealgelenk (MCP)) berücksichtigt und für jeden Patienten eingereicht.

Die Anzahl neuer DUs, die sich während der Studie entwickeln, und der Unterschied zwischen ihren mittleren Durchmessern werden zwischen 3 Gruppen verglichen. Darüber hinaus wird auch der Unterschied im Mittelwert der DUs an verschiedenen Standorten verglichen, um zu sehen, welcher Standort stärker auf die in dieser Umfrage verwendeten topischen Therapeutika anspricht.

Ethische Fragen:

Von jedem Patienten wurde eine informierte Zustimmung zum gesamten Protokoll sowie mit der Deklaration von Helsinki kompatible Formulare eingeholt. Letztendlich werden diejenigen, die sich zur Einschreibung bereit erklärt haben, für die Studie rekrutiert.

Statistische Analyse:

Die Daten werden in SPSS 19 eingegeben. Für den Vergleich der Anzahl und der mittleren Differenz der Durchmesser der digitalen Geschwüre zwischen 3 Gruppen und zwischen verschiedenen Stellen des Geschwürs wird eine einfache ANOVA angewendet. Zusätzlich wird der Bonferroni-Test als post hoc der ANOVA für den paarweisen Vergleich der Gruppen angewendet. Der signifikante p-Wert in allen Studien wird berücksichtigt