Gel de diltiazem versus ungüento de nitroglicerina en el proceso de curación de las úlceras digitales de esclerodermia

Introducción:

La esclerosis sistémica, también llamada esclerodermia (SSc), es una enfermedad autoinmune del tejido conectivo asociada con vasculopatía de vasos pequeños y depósito de colágeno en la piel y otros órganos internos [1, 2]. Alrededor del 30-60 % de los pacientes con esclerodermia limitada y difusa desarrollaron úlceras digitales (UD) en el curso de su enfermedad [3]. Dependiendo de los sitios de las úlceras, su fisiopatología es diferente. Los de las partes distales de los dedos se relacionan con cambios isquémicos basados ​​en el fenómeno de Raynaud, fibroproliferación de la íntima y trombosis; mientras que, las de prominencias óseas se deben en su mayoría a microtraumatismos y siguen a una mala vascularización para su cicatrización [4].

Estas úlceras pueden afectar la calidad de vida de los pacientes principalmente por el dolor y la dificultad en su cicatrización [3]. En consecuencia, se han introducido varias terapias para mejorar su proceso de curación. Entre ellos, se evaluó que la pomada de nitroglicerina es un agente tópico efectivo en el fenómeno de Raynaud; sin embargo, solo se puede encontrar un estudio que evalúe su efecto sobre la úlcera digital de SSc, que demostró no ser significativo [5-7].

Los bloqueadores de los canales de calcio (CCB), como el diltiazem, también se utilizan para el fenómeno de Raynaud en pacientes con esclerodermia. Sin embargo, algunos de sus posibles efectos secundarios, como el edema periférico, la hipotensión y el dolor de cabeza, limitan la titulación ascendente de estas clases de fármacos [8]. Además, sus efectos terapéuticos sobre las úlceras digitales de SSc aún son cuestionables. Solo un ensayo clínico evaluó el efecto de la nifedipina en la cicatrización de úlceras, lo que resultó en una diferencia no significativa en comparación con el placebo[7].

Además de la forma sistémica de los BCC, también está disponible su forma tópica, como el gel de diltiazem. Estudios previos introdujeron esta forma de diltiazem como vasodilatador, principalmente, para el tratamiento de la fisura anal crónica [9]. La comparación de sus efectos con el nitrato tópico para las fisuras anales crónicas mostró algunas controversias. Algunos estudios no dieron como resultado una diferencia significativa entre ellos; sin embargo, el estudio de Ala et al demostró que el gel de diltiazem tiene superioridad sobre la pomada de nitroglicerina [10, 11]. Otra encuesta, a pesar de no encontrar diferencias significativas entre estos dos agentes en el tratamiento de la fisura anal, dio prioridad al gel de diltiazem debido al dolor de cabeza inducido por la pomada de nitroglicerina [12].

Como se puede inferir de estudios previos, la mayoría de los medicamentos utilizados para la curación de la ED de la esclerodermia son fármacos aplicados para el fenómeno de Raynaud. A pesar de los determinados efectos terapéuticos de tales fármacos sobre este fenómeno, su eficacia en la cicatrización de las ED sigue siendo oscurecida. Además, debido a las complicaciones de las terapias sistémicas y la limitación en la titulación de la dosis, se prefieren los agentes tópicos. Sin embargo, aún no se ha encontrado una terapia tópica efectiva para la ED de pacientes con esclerodermia.

El efecto del diltiazem tópico como agente vasodilatador en el tratamiento de la fisura anal trae a la mente la idea de que también puede ser eficaz en la curación de las ED de esclerodermia. Además, comparar el efecto del gel de diltiazem y el nitrato tópico en las fisuras anales, en general, sugiere la preferencia del primero. Sin embargo, no se encuentra ninguna encuesta que compare los efectos de estos dos vasodilatadores tópicos en el tratamiento de la ED. Por lo tanto, en este estudio, nuestro objetivo es evaluar el efecto del diltiazem tópico en las úlceras digitales de SSc y compararlo con la nitroglicerina tópica.

Material y método:

Se realizará un único estudio ciego de control de casos en 90 pacientes con esclerodermia registrados en los Centros terciarios de enfermedades reumatológicas de la Universidad de Ciencias Médicas de Shiraz, Shiraz, Irán. (El tamaño de la muestra se estimó mediante la fórmula de n = (Zα/2+Zβ)2 * (p1(1-p1)+p2(1-p2)) / (p1-p2)2 [ Zα/2 es el valor crítico valor de la distribución Normal en α/2 (para un nivel de confianza del 95%, α es 0,05 y el valor crítico es 1,96), Zβ es el valor crítico de la distribución Normal en β (para una potencia del 80%, β es 0,2 y el valor crítico es 0,84) y p1 y p2 son las proporciones muestrales esperadas de los dos grupos]).

Criterios de inclusión:

La esclerodermia de los pacientes fue diagnosticada en base a los criterios de LeRoy[13]. Se ingresarán al estudio aquellos con edades entre 20-70 años. Todos ellos deben tener al menos una úlcera digital activa.

Criterio de exclusión:

Los casos con enfermedades comórbidas como diabetes, enfermedad tiroidea y enfermedades cardiovasculares serán excluidos de la encuesta. Además, los pacientes fumadores, adictos al opio o alcohólicos también abandonarán el estudio. Además, los que recibieron prostanoides inhalados u orales en los últimos 3 meses, inhibidores de la fosfodiesterasa excepto para el tratamiento intermitente de la disfunción eréctil en el último mes y los que recibieron antibióticos 2 semanas antes del estudio, también serán excluidos. Se evaluará la prueba de función hepática basal y también se excluirán de la encuesta los casos con insuficiencia hepática moderada a grave o aumento de los niveles de aminotransferasa superior a 3.

El diseño del estudio:

Los pacientes se dividirán en 3 grupos; un grupo control formado por 30 casos, y dos grupos experimentales con 30 pacientes cada uno. El control (C) que recibió ungüento de vaselina como placebo, el grupo experimental 1 (E1) que recibirá gel de diltiazem (2%) aplicado en UD dos veces al día y el grupo experimental 2 (E2) tratado con ungüento de nitroglicerina (2%) aplicado dos veces al día durante 8 semanas.

El número de DU y el diámetro medio de todas las DU se medirán en 3 grupos al principio y al final del estudio. Además, el sitio de las úlceras (punta del dedo, articulación interfalángica proximal (PIP), articulación interfalángica distal (DIP), articulación metacarpofalángica (MCP)) también se tendrá en cuenta y se enviará para cada paciente.

El número de UD nuevas que se desarrollan durante el estudio y la diferencia entre los diámetros medios de las mismas se compararán entre 3 grupos. Además, también se comparará la diferencia en la media de DU en diferentes sitios para ver qué sitio responde mejor a los agentes terapéuticos tópicos utilizados en esta encuesta.

Cuestiones éticas:

Se obtuvo de cada paciente el consentimiento informado para todo el protocolo, así como formularios compatibles con la Declaración de Helsinki. En última instancia, los que aceptaron inscribirse serán reclutados para el estudio.

Análisis estadístico:

Los datos se ingresarán en SPSS 19. Para comparar el número y la diferencia media de los diámetros de las úlceras digitales entre 3 grupos y entre diferentes sitios de la úlcera, se aplicará ANOVA de una vía. Además, se aplicará la prueba de Bonferroni como post hoc de ANOVA para la comparación por pares de los grupos. Se considerará el valor de p significativo en todos los estudios