Diltiazem Gel Versus Nitroglicerina Pomada no Processo de Cicatrização de Úlceras Digitais Esclerodérmicas

Introdução:

A esclerose sistêmica, também denominada esclerodermia (ES), é uma doença autoimune do tecido conjuntivo associada à vasculopatia de pequenos vasos e deposição de colágeno na pele e outros órgãos internos [1, 2]. Cerca de 30-60% dos pacientes com tipo limitado e difuso de esclerodermia desenvolveram úlceras digitais (DUs) no curso de sua doença [3]. Dependendo dos locais das úlceras, sua fisiopatologia é diferente. As das partes distais dos dedos estão relacionadas a alterações isquêmicas baseadas no fenômeno de Raynaud, fibroproliferação intimal e trombose; enquanto que as de proeminências ósseas devem-se, na sua maioria, a microtraumas e decorrem de má vascularização para a sua cicatrização [4].

Essas úlceras podem afetar a qualidade de vida dos pacientes principalmente devido à dor e dificuldade na cicatrização [3]. Nesse sentido, várias terapias têm sido introduzidas para melhorar seu processo de cicatrização. Entre eles, a pomada de nitroglicerina foi avaliada como um agente tópico eficaz no fenômeno de Raynaud; no entanto, pode-se encontrar apenas um estudo avaliando seu efeito na úlcera digital ES, que se mostrou não significativo [5-7].

Bloqueadores dos canais de cálcio (BCC), como o diltiazem, também estão sendo usados ​​para o fenômeno de Raynaud em pacientes com esclerodermia. No entanto, alguns de seus potenciais efeitos colaterais, como edema periférico, hipotensão e dor de cabeça, limitam a titulação dessas classes de drogas [8]. Além disso, seus efeitos terapêuticos nas úlceras digitais da ES ainda são questionáveis. Apenas um ensaio clínico avaliou o efeito da nifedipina na cicatrização da úlcera, o que resultou em diferença não significativa em comparação com o placebo [7].

Além da forma sistêmica dos CCBs, também está disponível a forma tópica deles, como o gel de diltiazem. Estudos anteriores introduziram esta forma de diltiazem como vasodilatador, principalmente, para tratamento de fissura anal crônica [9]. A comparação de seus efeitos com o nitrato tópico para fissuras anais crônicas apresentou algumas controvérsias. Alguns estudos não resultaram em diferença significativa entre eles; ainda, o estudo de Ala et al, demonstrou que o gel de diltiazem tem superioridade à pomada de nitroglicerina [10, 11]. Outra pesquisa, apesar de encontrar diferença não significativa entre esses dois agentes no tratamento da fissura anal, priorizou o diltiazem gel devido à cefaléia induzida por pomada de nitroglicerina [12].

Como pode ser inferido a partir de estudos anteriores, a maioria dos medicamentos utilizados para a cura da esclerodermia DU são drogas aplicadas para o fenômeno de Raynaud. Apesar dos determinados efeitos terapêuticos de tais drogas sobre este fenômeno, sua eficácia na cicatrização de DUs ainda está sendo obscurecida. Além disso, devido às complicações das terapias sistêmicas e à limitação na titulação da dose, os agentes tópicos estão sendo preferidos. No entanto, ainda não foi encontrada uma terapia tópica eficaz para DU de pacientes com esclerodermia.

O efeito do diltiazem tópico como agente vasodilatador no tratamento da fissura anal traz à mente a ideia de que também pode ser eficaz na cicatrização de DUs esclerodérmicas. Além disso, comparar o efeito do diltiazem gel e do nitrato tópico nas fissuras anais, em geral, sugere a preferência do primeiro. No entanto, não foi encontrada nenhuma pesquisa comparando os efeitos desses dois vasodilatadores tópicos no tratamento do UD. Assim, neste estudo, pretendemos avaliar o efeito do diltiazem tópico nas úlceras digitais da ES e compará-lo com a nitroglicerina tópica.

Material e método:

Um único estudo de caso-controle cego será realizado em 90 pacientes com esclerodermia registrados nos Centros terciários de doenças reumatológicas da Shiraz University of Medical Sciences, Shiraz, Irã. (O tamanho da amostra foi estimado usando a fórmula de n = (Zα/2+Zβ)2 * (p1(1-p1)+p2(1-p2)) / (p1-p2)2 [ Zα/2 é o crítico valor da distribuição Normal em α/2 (para um nível de confiança de 95%, α é 0,05 e o valor crítico é 1,96), Zβ é o valor crítico da distribuição Normal em β (para uma potência de 80%, β é 0,2 e o valor crítico é 0,84) e p1 e p2 são as proporções amostrais esperadas dos dois grupos]).

Critério de inclusão:

A esclerodermia dos pacientes foi diagnosticada com base nos critérios de LeRoy[13]. Aqueles com idades entre 20-70 anos serão incluídos no estudo. Todos deveriam ter pelo menos uma úlcera digital ativa.

Critério de exclusão:

Serão excluídos da pesquisa os casos com comorbidades como diabetes, doenças da tireoide e doenças cardiovasculares. Além disso, os pacientes fumantes, viciados em ópio ou alcoólatras também abandonarão o estudo. Além disso, também serão excluídos aqueles que receberam prostanóide inalatório ou oral nos últimos 3 meses, inibidores da fosfodiesterase exceto para tratamento intermitente da disfunção erétil no último 1 mês e os que receberam antibióticos 2 semanas antes do estudo. O teste de função hepática basal será avaliado e os casos com insuficiência hepática moderada a grave ou elevação dos níveis de aminotransferases acima de 3 também serão excluídos da pesquisa.

O desenho do estudo:

Os pacientes serão divididos em 3 grupos; um grupo controle com 30 casos e dois grupos experimentais com 30 pacientes cada. O controle (C) recebendo pomada de vaselina como placebo, o grupo experimental 1 (E1) que receberá gel de diltiazem (2%) aplicado nas DUs duas vezes ao dia e o grupo experimental 2 (E2) tratando com pomada de nitroglicerina (2%) aplicada duas vezes ao dia durante 8 semanas.

O número de UDs e o diâmetro médio de todos os UDs serão medidos em 3 grupos no início e no final do estudo. Além disso, o local das úlceras (ponta do dedo, articulação interfalângica proximal (IFP), articulação interfalângica distal (DIP), articulação metacarpofalângica (MCP)) também será levado em consideração e apresentado para cada paciente.

O número de novos UDs desenvolvidos durante o estudo e a diferença entre os diâmetros médios deles serão comparados entre 3 grupos. Além disso, a diferença na média de DUs em diferentes locais também será comparada para ver qual local tem maior capacidade de resposta aos agentes terapêuticos tópicos usados ​​nesta pesquisa.

Problemas éticos:

O consentimento informado para todo o protocolo, bem como os formulários compatíveis com a Declaração de Helsinque, foi obtido de cada paciente. Por fim, aqueles que concordaram em se inscrever serão recrutados para o estudo.

Análise estatística:

Os dados serão inseridos no SPSS 19. Para comparar o número e a diferença média dos diâmetros das úlceras digitais entre os 3 grupos e entre os diferentes locais da úlcera, será aplicada a ANOVA one-way. Além disso, o teste de Bonferroni como post hoc da ANOVA será aplicado para comparação pareada dos grupos. O valor de p significativo em todos os estudos será considerado