Diltiazem-gel versus nitroglycerinezalf bij het genezingsproces van sclerodermie digitale zweren

Invoering:

Systemische sclerose, ook wel sclerodermie (SSc) genoemd, is een auto-immuunziekte van het bindweefsel geassocieerd met vasculopathie van kleine bloedvaten en afzetting van collageen in de huid en andere inwendige organen [1, 2]. Ongeveer 30-60% van de patiënten met een beperkt en diffuus type sclerodermie ontwikkelde digitale ulcera (DU's) in de loop van hun ziekte [3]. Afhankelijk van de plaatsen van de zweren, is hun pathofysiologie verschillend. Degenen op distale delen van de cijfers zijn gerelateerd aan ischemische veranderingen op basis van het fenomeen van Raynaud, intimale fibroproliferatie en trombose; terwijl degenen met benige uitsteeksels meestal te wijten zijn aan microtrauma en slechte vascularisatie voor de genezing ervan [4].

Deze zweren kunnen de kwaliteit van leven van de patiënten aantasten, voornamelijk vanwege de pijn en moeilijkheden bij het genezen [3]. Dienovereenkomstig zijn er verschillende therapieën geïntroduceerd om het genezingsproces te verbeteren. Onder hen werd nitroglycerinezalf beoordeeld als een effectief actueel middel tegen het fenomeen van Raynaud; er kan echter slechts één studie worden gevonden die het effect ervan op SSc digitale ulcera evalueert, die niet significant bleek te zijn [5-7].

Calciumkanaalblokkers (CCB) zoals diltiazem worden ook gebruikt voor het fenomeen van Raynaud bij sclerodermiepatiënten. Toch beperken sommige van hun mogelijke bijwerkingen, zoals perifeer oedeem, hypotensie en hoofdpijn, de optitratie van deze klassen geneesmiddelen [8]. Bovendien zijn hun therapeutische effecten op SSc digitale ulcera nog steeds twijfelachtig. Slechts één klinische studie beoordeelde het effect van nifedipine op de genezing van zweren, wat resulteerde in een niet-significant verschil in vergelijking met placebo[7].

Naast de systemische vorm van CCB's is er ook een actuele vorm ervan, zoals diltiazem-gel, beschikbaar. Eerdere studies introduceerden deze vorm van diltiazem vooral als een vasodilatator voor de behandeling van chronische anale fissuren [9]. Het vergelijken van de effecten ervan met actueel nitraat voor chronische anale fissuren toonde enkele controverses. Sommige onderzoeken lieten geen significant verschil tussen beide zien; toch toonde de studie van Ala et al aan dat diltiazem-gel superieur is aan nitroglycerinezalf [10, 11]. Een ander onderzoek gaf, ondanks het vinden van een niet-significant verschil tussen deze twee middelen bij de behandeling van anale fissuren, prioriteit aan diltiazem-gel vanwege hoofdpijn veroorzaakt door nitroglycerinezalf [12].

Zoals uit eerdere studies kan worden afgeleid, zijn de meeste medicijnen die worden gebruikt voor de genezing van sclerodermie DU geneesmiddelen die worden gebruikt voor het fenomeen van Raynaud. Ondanks de vastberaden therapeutische effecten van dergelijke medicijnen op dit fenomeen, wordt hun werkzaamheid bij de genezing van DU's nog steeds onduidelijk. Bovendien hebben topische middelen de voorkeur vanwege de complicaties van systemische therapieën en de beperking van hun dosisverhoging. Er is echter nog steeds geen effectieve topische therapie gevonden voor DU van sclerodermiepatiënten.

Het effect van topisch diltiazem als vaatverwijdend middel bij de behandeling van anale fissuren doet denken aan het idee dat het ook effectief kan zijn bij de genezing van sclerodermie-DU's. Bovendien suggereert het vergelijken van het effect van diltiazem-gel en actueel nitraat in anale fissuren over het algemeen de voorkeur van de eerste. Er kan echter geen enkel onderzoek worden gevonden waarin de effecten van deze twee actuele vasodilatatoren bij de behandeling van DU worden vergeleken. Daarom willen we in deze studie het effect van topisch diltiazem op SSc-digitale ulcera beoordelen en vergelijken met topische nitroglycerine.

Materiaal en methode:

Er zal een enkele blinde case-control studie worden uitgevoerd bij 90 sclerodermiepatiënten die zijn geregistreerd in tertiaire centra voor reumatologische aandoeningen van Shiraz University of Medical Sciences, Shiraz, Iran. (De steekproefomvang werd geschat met de formule van n = (Zα/2+Zβ)2 * (p1(1-p1)+p2(1-p2)) / (p1-p2)2 [ Zα/2 is de kritische waarde van de normaalverdeling bij α/2 (voor een betrouwbaarheidsniveau van 95% is α 0,05 en de kritische waarde is 1,96), Zβ is de kritische waarde van de normaalverdeling bij β (voor een vermogen van 80% is β 0,2 en de kritische waarde is 0,84) en p1 en p2 zijn de verwachte steekproefverhoudingen van de twee groepen]).

Inclusiecriteria:

De sclerodermie van de patiënten werd gediagnosticeerd op basis van criteria van LeRoy[13]. Degenen met leeftijden tussen de 20 en 70 jaar oud zullen in het onderzoek worden opgenomen. Ze zouden allemaal minstens één actieve digitale zweer moeten hebben.

Uitsluitingscriteria:

De gevallen met comorbide ziekten zoals diabetes, schildklieraandoeningen en hart- en vaatziekten worden uitgesloten van het onderzoek. Bovendien vallen ook de patiënten die roken, opiumverslaafde of alcoholmisbruiker zijn uit het onderzoek. Bovendien zullen degenen die in de afgelopen 3 maanden geïnhaleerde of orale prostanoïden hebben gekregen, fosfodiësteraseremmers behalve voor intermitterende behandeling van erectiestoornissen in de afgelopen 1 maand en degenen die 2 weken voorafgaand aan het onderzoek antibiotica hebben gekregen, ook worden uitgesloten. De baseline leverfunctietest zal worden beoordeeld en de gevallen met matige tot ernstige leverinsufficiëntie of toename van aminotransferasewaarden van meer dan 3 zullen ook worden uitgesloten van het onderzoek.

Het onderzoeksontwerp:

De patiënten worden verdeeld in 3 groepen; een controlegroep bestaande uit 30 gevallen en twee experimentele groepen met elk 30 patiënten. De controlegroep (C) kreeg Vaseline-zalf als placebo, de experimentele groep 1 (E1) die diltiazem-gel (2%) twee keer per dag op DU's kreeg aangebracht en experimentele groep 2 (E2) behandeld met nitroglycerinezalf (2%) aangebracht twee keer per dag gedurende 8 weken.

Het aantal DU's en de gemiddelde diameter van alle DU's wordt gemeten in 3 groepen aan het begin en aan het einde van het onderzoek. Bovendien zal ook de plaats van de zweren (vingertop, proximaal interfalangeaal gewricht (PIP), distaal interfalangeaal gewricht (DIP), metacarpofalangeaal gewricht (MCP)) in aanmerking worden genomen en voor elke patiënt worden ingediend.

Het aantal nieuwe DU's dat zich tijdens het onderzoek ontwikkelt en het verschil tussen de gemiddelde diameters ervan zal worden vergeleken tussen 3 groepen. Bovendien zal het verschil in gemiddelde van DU's op verschillende locaties ook worden vergeleken om te zien welke locatie beter reageert op lokale therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.

Ethische problemen:

Van elke patiënt werd geïnformeerde toestemming verkregen voor het volledige protocol en formulieren die compatibel zijn met de Helsinki-verklaring. Uiteindelijk zullen degenen die ermee hebben ingestemd zich in te schrijven, worden aangeworven voor de studie.

Statistische analyse:

Gegevens worden ingevoerd in SPSS 19. Voor het vergelijken van het aantal en het gemiddelde verschil van de diameters van digitale zweren tussen 3 groepen en tussen verschillende plaatsen van de zweer, zal eenrichtings-ANOVA worden toegepast. Bovendien zal de Bonferroni-test als post-hoc van ANOVA worden toegepast voor paarsgewijze vergelijking van de groepen. Er zal rekening worden gehouden met de significante p-waarde in alle onderzoeken