Farmakogenetická léčba anti-glutaminergními látkami pro komorbidní PTSD a AUD

Téměř 60 % jedinců s posttraumatickou stresovou poruchou (PTSD) má komorbidní poruchu užívání alkoholu (AUD). Tato komorbidita je spojena se závažnějšími symptomy PTSD, vyšší mírou psychosociálních a zdravotních problémů, vyšší mírou relapsů a horšími výsledky léčby. Předklinické studie ukázaly, že PTSD a AUD sdílejí společné molekulární základy. Zejména adaptace mozkových neurotransmiterových systémů na chronické nadměrné pití, které jsou patrné během odvykání alkoholu, sdílejí podobnosti se symptomy PTSD skupiny B a E (charakterizované symptomy opětovného prožívání a nadměrného vzrušení), které zahajují cyklus návratu do nadměrného pití a zhoršení příznaků PTSD. Nadměrné koncentrace glutamátu a snížené koncentrace neurotransmiterů kyseliny gama-aminomáselné (GABA) byly nalezeny v různých oblastech mozku u jedinců s komorbidní PTSD/AUD. Antikonvulzivní pregabalin (s vysokou afinitou k alfa-2-delta pomocnému místu napěťově řízených kalciových kanálů), který moduluje účinky transportéru GABA (GAT-1) a zvyšuje jeho hustotu GABA, prokázal předběžnou účinnost při snižování pití v AUD s komorbidní generalizovanou úzkostnou poruchou a zlepšuje výsledky PTSD. Rozsáhlé studie s dostatečnou statistickou silou v prostředí VA a komunitních populacích, s různými bojovými a nebojovými traumaty, jsou nyní oprávněné k vyhodnocení slibných předběžných důkazů, že pregabalin může zlepšit výsledky u pacientů s AUD a PTSD. Důležitým přístupem personalizované medicíny k optimalizaci účinnosti pregabalinu by bylo vybrat jedince s AUD a PTSD s genetickou variací na transportéru GAT-1 tak, aby jeho potenciální terapeutické účinky odpovídaly specifickým typům jedinců. U Afroameričanů byly varianty v oblasti inzerce genového promotoru SLC6A1 (tj. nevložení/vložení nebo vložení/vložení (NI/I nebo I/I) ve srovnání s variantami bez vložení/nevložení (NI/NI) typu mají významně vyšší hladiny aktivity promotoru GAT-1. Vyšetřovatelé proto oddělí náš cílový vzorek podle genetické variace na transportéru GAT-1. Kvůli nízké alelické frekvenci jedinců s vložením dvojité kopie je výzkumníci zkombinují do jedné skupiny s těmi s jedinou kopií (tj. NI/I/II).

Tato studie bude testovat účinnost pregabalinu při snižování konzumace alkoholu i příznaků PTSD ve 2 léčebných skupinách medikace (pregabalin 450 mg/den a placebo) x 2 genetické varianty (NI/I/II vs. NI/NI) ve dvojnásobném - slepá, placebem kontrolovaná 14týdenní klinická studie (screening, 12 týdnů studijní medikace, následná návštěva). Po jednotýdenním screeningovém období bude dávka pregabalinu (a placeba) titrována na cílovou dávku od výchozího stavu do týdne 3 za použití dvojitě neúčinného postupu, aby se zajistila ekvivalence obdržených tobolek. Vyšetřovatelé využijí vzorek afroamerických účastníků se souběžným AUD a PTSD, který zahrnuje jak pohlaví, tak jednotlivce s různými typy traumatu. Účastníci absolvují standardizované diskuse ke zlepšení dodržování studijních léků při všech návštěvách. Konkrétní cíle jsou:

Specifický cíl 1: Nezávisle na rase otestovat hypotézu, že účastníci AUD/PTSD léčení pregabalinem prokážou větší snížení nadměrného pití než účastníci léčení placebem.

Specifický cíl 2: Nezávisle na rase otestovat hypotézu, že účastníci AUD/PTSD léčení pregabalinem budou vykazovat větší snížení symptomů PTSD skupiny B nebo E (nebo obou) než účastníci léčení placebem.

Specifický cíl 3: Otestovat hypotézu, že rasa bude zmírňovat účinky pregabalinu zkoumaného v Cílích 1 a 2.

Specifický cíl 4: Otestovat hypotézu, že léčebné odpovědi na pregabalin specifikované v Cílích 1 a 2 jsou modulovány genetickými variacemi v rámci genu SLC6A1 u AUD/PTSD v populacích AA i EA.