Farmakogenetisk behandling med anti-glutaminerge midler for komorbid PTSD og AUD

Nesten 60 % av personer med posttraumatisk stresslidelse (PTSD) har en komorbid alkoholbruksforstyrrelse (AUD). Denne komorbiditeten er assosiert med mer alvorlige PTSD-symptomer, høyere forekomst av psykososiale og medisinske problemer, høyere tilbakefallsrater og dårligere behandlingsresultat. Prekliniske studier har indikert at PTSD og AUD deler felles molekylær fundament. Spesielt har tilpasningene i hjernens nevrotransmittersystemer til kronisk overdreven drikking som er tydelige under alkoholabstinens likheter med PTSD klynge B og E symptomer (karakterisert av symptomer på gjenopplevelse og hyper-arousal), som starter en syklus med tilbakefall til overdreven drikking og forverring av PTSD-symptomer. Overdreven glutamat og reduserte konsentrasjoner av gamma-aminosmørsyre (GABA) nevrotransmitter ble funnet i ulike hjerneregioner hos individer med komorbid PTSD/AUD. Det antikonvulsive pregabalinet (med høy affinitet for alfa-2-delta hjelpestedet til spenningsstyrte kalsiumkanaler) som modulerer effekten av GABA-transportøren (GAT-1) og øker dens tetthet av GABA, har vist foreløpig effekt i å redusere drikking i AUD med komorbid generalisert angstlidelse, og forbedrer utfall fra PTSD. Storskalastudier med rikelig statistisk kraft i VA-miljøer og samfunnspopulasjoner, med forskjellige kamp- og ikke-kamprelaterte traumer, er nå berettiget for å evaluere de lovende foreløpige bevisene på at pregabalin kan forbedre resultatene for de med AUD og PTSD. En viktig personlig medisintilnærming for å optimalisere pregabalin-effekten vil være å velge individer med AUD og PTSD med genetisk variasjon ved GAT-1-transportøren for å matche dens potensielle terapeutiske effekter med spesifikke typer individer. Hos afroamerikanere, varianter ved SLC6A1-genpromoterregioninnsetting (dvs. ikke-innsetting/innsetting eller innsetting/innsetting (NI/I eller I/I) sammenlignet med de for ikke-innsetting/ikke-innsetting (NI/NI) type har betydelig høyere nivåer av GAT-1-promoteraktivitet. Etterforskerne vil derfor separere målprøven vår ved genetisk variasjon ved GAT-1-transportøren. På grunn av den lave allelfrekvensen til individer med dobbeltkopiinnsetting, vil etterforskerne kombinere disse i én gruppe med de med enkeltkopi (dvs. NI/I/II).

Denne studien vil teste effekten av pregabalin for å redusere både alkoholforbruk og PTSD-symptomer i 2 behandlingsgrupper med medisiner (pregabalin 450 mg/dag og placebo) x 2 genetiske varianter (NI/I/II vs. NI/NI) i en dobbel - blind, placebokontrollert 14-ukers klinisk studie (screening, 12 uker med studiemedisin, oppfølgingssamtale). Etter en ukes screeningperiode vil pregabalindosen (og placebo) titreres til måldosen fra baseline til uke 3 ved å bruke en dobbel-dummy-prosedyre for å sikre ekvivalens av mottatte kapsler. Etterforskerne vil bruke et utvalg af afroamerikanske deltakere med samtidig forekommende AUD og PTSD som inkluderer både kjønn og individer med ulike typer traumer. Deltakerne vil motta standardiserte diskusjoner for å forbedre etterlevelsen av studiemedisin ved alle besøk. De spesifikke målene er:

Spesifikt mål 1: Uavhengig av rase, for å teste hypotesen om at AUD/PTSD-deltakere behandlet med pregabalin vil vise en større reduksjon i tung drikking enn placebobehandlede deltakere.

Spesifikt mål 2: Uavhengig av rase, for å teste hypotesen om at AUD/PTSD-deltakere behandlet med pregabalin vil vise en større reduksjon i PTSD-klynge B- eller E-symptomer (eller begge) enn placebobehandlede deltakere.

Spesifikt mål 3: Å teste hypotesen om at rase vil moderere effekten av pregabalin undersøkt i mål 1 og 2.

Spesifikt mål 4: Å teste hypotesen om at behandlingsresponsene på pregabalin spesifisert i mål 1 og 2 er modulert av genetiske variasjoner innenfor SLC6A1-genet i AUD/PTSD i både AA- og EA-populasjoner.