Leczenie farmakogenetyczne środkami antyglutaminergicznymi w przypadku współwystępującego zespołu stresu pourazowego i AUD

Prawie 60% osób z zespołem stresu pourazowego (PTSD) ma współistniejące zaburzenie związane z używaniem alkoholu (AUD). To współwystępowanie wiąże się z cięższymi objawami PTSD, wyższym odsetkiem problemów psychospołecznych i medycznych, wyższym odsetkiem nawrotów i gorszymi wynikami leczenia. Badania przedkliniczne wykazały, że PTSD i AUD mają wspólne podłoże molekularne. W szczególności przystosowania w systemach neuroprzekaźników mózgu do chronicznego nadmiernego picia, które są widoczne podczas odstawienia alkoholu, mają wspólne podobieństwa z objawami zespołu stresu pourazowego B i E (charakteryzującymi się objawami ponownego doświadczania i nadmiernego pobudzenia), które inicjują cykl nawrotów do nadmiernego picia i nasilenia objawów PTSD. Nadmierne stężenie glutaminianu i obniżone stężenie neuroprzekaźnika kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) stwierdzono w różnych obszarach mózgu u osób ze współistniejącym PTSD/AUD. Przeciwdrgawkowa pregabalina (o wysokim powinowactwie do pomocniczego miejsca alfa-2-delta kanałów wapniowych bramkowanych napięciem), która moduluje działanie transportera GABA (GAT-1) i zwiększa jego gęstość GABA, wykazała wstępną skuteczność w ograniczaniu picia w AUD ze współistniejącym uogólnionym zaburzeniem lękowym i poprawia wyniki leczenia PTSD. Badania na dużą skalę z dużą mocą statystyczną w ustawieniach VA i populacjach społeczności, z różnymi traumami związanymi z walką i niezwiązanymi z walką, są obecnie uzasadnione w celu oceny obiecujących wstępnych dowodów na to, że pregabalina może poprawić wyniki u osób z AUD i PTSD. Ważnym podejściem medycyny spersonalizowanej do optymalizacji skuteczności pregabaliny byłaby selekcja osób z AUD i PTSD ze zmiennością genetyczną w transporterze GAT-1, tak aby dopasować jego potencjalne efekty terapeutyczne do określonych typów osobników. U Afroamerykanów warianty w miejscu insercji regionu promotora genu SLC6A1 (tj. Brak insercji / insercji lub insercji / insercji (NI / I lub I / I) w porównaniu z wariantami bez insercji / nie insercji (NI / NI) typu mają znacznie wyższy poziom aktywności promotora GAT-1. Badacze będą zatem segregować naszą docelową próbkę według zmienności genetycznej w transporterze GAT-1. Ze względu na niską częstość alleliczną osobników z wstawką podwójnej kopii, badacze połączą je w jedną grupę z osobnikami z pojedynczą kopią (tj. NI/I/II).

Niniejsze badanie przetestuje skuteczność pregabaliny w zmniejszaniu zarówno spożycia alkoholu, jak i objawów PTSD w 2 leczonych grupach leków (pregabalina 450 mg/dzień i placebo) x 2 warianty genetyczne (NI/I/II vs. NI/NI) w podwójnym - ślepe, kontrolowane placebo 14-tygodniowe badanie kliniczne (badanie przesiewowe, 12 tygodni przyjmowania badanego leku, wizyta kontrolna). Po tygodniowym okresie badań przesiewowych dawka pregabaliny (i placebo) zostanie dostosowana do dawki docelowej od wartości wyjściowej do 3. tygodnia z zastosowaniem procedury podwójnej pozorowanej, aby zapewnić równoważność otrzymanych kapsułek. Badacze wykorzystają próbkę Afroamerykanów ze współwystępującymi AUD i PTSD, która obejmuje obie płcie i osoby z różnymi rodzajami urazów. Uczestnicy wezmą udział w standardowych dyskusjach, aby podczas wszystkich wizyt poprawić przestrzeganie zaleceń dotyczących badanego leku. Cele szczegółowe to:

Cel szczegółowy 1: Niezależnie od rasy, przetestowanie hipotezy, że uczestnicy AUD/PTSD leczeni pregabaliną wykażą większą redukcję intensywnego picia niż uczestnicy otrzymujący placebo.

Cel szczegółowy 2: Niezależnie od rasy, przetestowanie hipotezy, że uczestnicy AUD/PTSD leczeni pregabaliną wykażą większą redukcję objawów PTSD klastra B lub E (lub obu) niż uczestnicy otrzymujący placebo.

Cel szczegółowy 3: Zbadanie hipotezy, że rasa będzie łagodzić skutki pregabaliny badanej w Celach 1 i 2.

Cel szczegółowy 4: Sprawdzenie hipotezy, że odpowiedzi na leczenie pregabaliną określone w Celach 1 i 2 są modulowane przez zmienność genetyczną w obrębie genu SLC6A1 w AUD/PTSD zarówno w populacjach AA, jak i EA.