Trattamento farmacogenetico con agenti anti-glutaminergici per comorbidità PTSD e AUD

Quasi il 60% delle persone con disturbo da stress post-traumatico (PTSD) ha un disturbo da uso di alcol in comorbilità (AUD). Questa comorbilità è associata a sintomi di disturbo da stress post-traumatico più gravi, tassi più elevati di problemi psicosociali e medici, tassi di recidiva più elevati e risultati terapeutici peggiori. Studi preclinici hanno indicato che PTSD e AUD condividono basi molecolari comuni. In particolare, gli adattamenti nei sistemi di neurotrasmettitori cerebrali al consumo cronico eccessivo che sono evidenti durante l'astinenza da alcol condividono somiglianze con i sintomi del cluster B ed E del disturbo da stress post-traumatico (caratterizzati da sintomi di ri-esperienza e iper-eccitazione), che avviano un ciclo di ricaduta in eccesso bere e peggioramento dei sintomi di PTSD. Concentrazioni eccessive di glutammato e ridotte concentrazioni di neurotrasmettitori di acido gamma-amino butirrico (GABA) sono state riscontrate in varie regioni del cervello in soggetti con co-morbidità PTSD/AUD. L'anticonvulsivante pregabalin (con elevata affinità per il sito ausiliario alfa-2-delta dei canali del calcio voltaggio-dipendenti) che modula gli effetti del trasportatore GABA (GAT-1) e aumenta la sua densità di GABA, ha dimostrato un'efficacia preliminare nel ridurre il consumo di alcol in AUD con disturbo d'ansia generalizzato in comorbilità e migliora i risultati del disturbo da stress post-traumatico. Studi su larga scala con ampio potere statistico in ambienti VA e popolazioni di comunità, con diversi traumi da combattimento e non, sono ora giustificati per valutare le promettenti prove preliminari che il pregabalin può migliorare i risultati per quelli con AUD e PTSD. Un importante approccio di medicina personalizzata per ottimizzare l'efficacia del pregabalin sarebbe quello di selezionare individui con AUD e PTSD con variazione genetica al trasportatore GAT-1 in modo da abbinare i suoi potenziali effetti terapeutici con tipi specifici di individuo. Negli afroamericani, le varianti all'inserzione della regione del promotore del gene SLC6A1 (ovvero, non inserimento/inserimento o inserimento/inserimento (NI/I o I/I) rispetto a quelle di non inserimento/non inserimento (NI/NI) tipo hanno livelli significativamente più alti di attività del promotore GAT-1. Gli investigatori, quindi, segregheranno il nostro campione target per variazione genetica al trasportatore GAT-1. A causa della bassa frequenza allelica degli individui con l'inserimento della doppia copia, gli investigatori li combineranno in un gruppo con quelli con la singola copia (cioè NI/I/II).

Questo studio testerà l'efficacia di pregabalin nel ridurre sia il consumo di alcol che i sintomi di PTSD in 2 gruppi di trattamento di farmaci (pregabalin 450 mg/giorno e placebo) x 2 varianti genetiche (NI/I/II vs. NI/NI) in un doppio - Sperimentazione clinica di 14 settimane in cieco, controllata con placebo (screening, 12 settimane di farmaco in studio, chiamata di follow-up). Dopo un periodo di screening di una settimana, la dose di pregabalin (e placebo) sarà titolata alla dose target dal basale alla settimana 3 utilizzando una procedura double-dummy per garantire l'equivalenza delle capsule ricevute. Gli investigatori utilizzeranno un campione di partecipanti afroamericani con AUD e PTSD concomitanti che include sia i sessi che gli individui con diversi tipi di trauma. I partecipanti riceveranno discussioni standardizzate per migliorare la conformità con i farmaci in studio in tutte le visite. Le finalità specifiche sono:

Obiettivo specifico 1: Indipendentemente dalla razza, testare l'ipotesi che i partecipanti AUD/PTSD trattati con pregabalin dimostreranno una maggiore riduzione del consumo di alcolici rispetto ai partecipanti trattati con placebo.

Obiettivo specifico 2: Indipendentemente dalla razza, testare l'ipotesi che i partecipanti AUD/PTSD trattati con pregabalin dimostreranno una maggiore riduzione dei sintomi del cluster B o E di PTSD (o entrambi) rispetto ai partecipanti trattati con placebo.

Obiettivo specifico 3: verificare l'ipotesi che la razza moderi gli effetti del pregabalin esaminati negli obiettivi 1 e 2.

Obiettivo specifico 4: verificare l'ipotesi che le risposte al trattamento con pregabalin specificate negli obiettivi 1 e 2 siano modulate da variazioni genetiche all'interno del gene SLC6A1 in AUD/PTSD sia nelle popolazioni AA che EA.