Фармакогенетическое лечение антиглутаминергическими агентами сопутствующих ПТСР и AUD

Почти 60% людей с посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР) имеют сопутствующее расстройство, связанное с употреблением алкоголя (AUD). Эта коморбидность связана с более тяжелыми симптомами посттравматического стрессового расстройства, более высокой частотой психосоциальных и медицинских проблем, более высокой частотой рецидивов и худшими результатами лечения. Доклинические исследования показали, что ПТСР и AUD имеют общие молекулярные основы. В частности, адаптация нейротрансмиттерных систем головного мозга к хроническому чрезмерному употреблению алкоголя, проявляющаяся во время отмены алкоголя, имеет сходство с симптомами группы В и Е посттравматического стрессового расстройства (характеризующимися симптомами повторного переживания и чрезмерного возбуждения), которые инициируют цикл рецидива чрезмерного употребления алкоголя. употребление алкоголя и ухудшение симптомов посттравматического стрессового расстройства. У лиц с коморбидным ПТСР/AUD в различных областях мозга были обнаружены избыточные концентрации глутамата и сниженные концентрации нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Противосудорожный прегабалин (с высоким сродством к альфа-2-дельта вспомогательному участку потенциалзависимых кальциевых каналов), который модулирует эффекты транспортера ГАМК (GAT-1) и увеличивает его плотность ГАМК, показал предварительную эффективность в снижении употребления алкоголя в AUD с коморбидным генерализованным тревожным расстройством и улучшает исходы посттравматического стрессового расстройства. Крупномасштабные исследования с достаточной статистической мощностью в условиях VA и среди населения, с различными травмами, связанными с боевыми и небоевыми действиями, в настоящее время оправданы для оценки многообещающих предварительных данных о том, что прегабалин может улучшить результаты для людей с AUD и посттравматическим стрессовым расстройством. Важным подходом персонализированной медицины для оптимизации эффективности прегабалина может быть отбор лиц с AUD и посттравматическим стрессовым расстройством с генетическими вариациями в транспортере GAT-1, чтобы сопоставить его потенциальные терапевтические эффекты с конкретными типами людей. У афроамериканцев варианты вставки области промотора гена SLC6A1 (т. е. невставка/вставка или вставка/вставка (NI/I или I/I) по сравнению с вариантами без вставки/невставки (NI/NI) типа имеют значительно более высокие уровни активности промотора GAT-1. Поэтому исследователи разделят наш целевой образец по генетической изменчивости транспортера GAT-1. Из-за низкой аллельной частоты особей с вставкой двойной копии исследователи объединят их в одну группу с особями с единственной копией (т. е. NI/I/II).

В этом исследовании будет проверена эффективность прегабалина в снижении потребления алкоголя и симптомов посттравматического стрессового расстройства в 2 группах лечения (прегабалин 450 мг/день и плацебо) x 2 генетических варианта (NI/I/II против NI/NI) в двойном исследовании. - слепое плацебо-контролируемое 14-недельное клиническое исследование (скрининг, 12 недель приема исследуемого препарата, последующий звонок). После однонедельного периода скрининга доза прегабалина (и плацебо) будет титроваться до целевой дозы от исходного уровня до 3-й недели с использованием процедуры двойного фиктивного анализа для обеспечения эквивалентности полученных капсул. Исследователи будут использовать выборку афроамериканцев с сопутствующими AUD и посттравматическим стрессовым расстройством, которая включает в себя представителей обоих полов и людей с различными типами травм. Во время всех посещений участники получат стандартизированные обсуждения для улучшения соблюдения режима приема исследуемого препарата. Конкретные цели:

Конкретная цель 1: Независимо от расы, проверить гипотезу о том, что у участников AUD/PTSD, получавших прегабалин, будет наблюдаться большее снижение пьянства, чем у участников, получавших плацебо.

Конкретная цель 2: Независимо от расы, проверить гипотезу о том, что у участников, получавших прегабалин, страдающих аутизмом/посттравматическим стрессовым расстройством, будет наблюдаться более выраженное снижение симптомов посттравматического стрессового расстройства группы B или E (или обоих), чем у участников, получавших плацебо.

Конкретная цель 3: проверить гипотезу о том, что раса будет смягчать эффекты прегабалина, рассмотренные в целях 1 и 2.

Конкретная цель 4: проверить гипотезу о том, что ответ на лечение прегабалином, указанный в целях 1 и 2, модулируется генетическими вариациями в гене SLC6A1 при AUD/PTSD как в популяциях AA, так и в популяциях EA.