Farmacogenetische behandeling met anti-glutaminerge middelen voor comorbide PTSS en AUD

Bijna 60% van de personen met een posttraumatische stressstoornis (PTSS) heeft een comorbide alcoholgebruiksstoornis (AUD). Deze comorbiditeit gaat gepaard met ernstigere PTSS-symptomen, hogere percentages psychosociale en medische problemen, hogere terugvalpercentages en slechtere behandelresultaten. Preklinische onderzoeken hebben aangetoond dat PTSD en AUD een gemeenschappelijke moleculaire onderbouwing hebben. Met name de aanpassingen in de neurotransmittersystemen van de hersenen aan chronisch overmatig drinken die zichtbaar zijn tijdens alcoholontwenning, vertonen overeenkomsten met PTSS-cluster B- en E-symptomen (gekenmerkt door symptomen van herbeleving en hyperopwinding), die een cyclus van terugval in overmatig alcoholgebruik op gang brengen. drinken en verergering van PTSS-symptomen. Overmatige concentraties glutamaat en verlaagde gamma-aminoboterzuur (GABA) neurotransmitterconcentraties werden gevonden in verschillende hersengebieden bij personen met comorbide PTSD/AUD. Het anticonvulsivum pregabaline (met hoge affiniteit voor de alfa-2-delta-hulpplaats van spanningsafhankelijke calciumkanalen) dat de effecten van de GABA-transporter (GAT-1) moduleert en de dichtheid van GABA verhoogt, is voorlopig werkzaam gebleken bij het verminderen van indrinken AUD met comorbide gegeneraliseerde angststoornis, en verbetert de uitkomsten van PTSS. Grootschalige studies met voldoende statistische kracht in VA-omgevingen en gemeenschapspopulaties, met diverse gevechts- en niet-gevechtsgerelateerde trauma's, zijn nu gerechtvaardigd om het veelbelovende voorlopige bewijs te evalueren dat pregabaline de resultaten voor mensen met AUD en PTSD kan verbeteren. Een belangrijke benadering van gepersonaliseerde geneeskunde om de werkzaamheid van pregabaline te optimaliseren, zou zijn om personen met AUD en PTSD met genetische variatie op de GAT-1-transporter te selecteren om de potentiële therapeutische effecten ervan af te stemmen op specifieke soorten individuen. Bij Afro-Amerikanen varianten op de insertie van het SLC6A1-genpromotergebied (d.w.z. niet-insertie/insertie of insertie/insertie (NI/I of I/I) vergeleken met die van niet-insertie/niet-insertie (NI/NI) type hebben significant hogere niveaus van GAT-1-promotoractiviteit. De onderzoekers zullen daarom ons doelwitmonster scheiden door genetische variatie bij de GAT-1-transporter. Vanwege de lage allelfrequentie van personen met de dubbele kopie-insertie, zullen de onderzoekers deze combineren tot één groep met degenen met de enkele kopie (d.w.z. NI/I/II).

Deze studie zal de werkzaamheid testen van pregabaline bij het verminderen van zowel alcoholgebruik als PTSS-symptomen in 2 behandelingsgroepen van medicatie (pregabaline 450 mg/dag en placebo) x 2 genetische varianten (NI/I/II vs. NI/NI) in een dubbele - blinde, placebogecontroleerde klinische studie van 14 weken (screening, 12 weken studiemedicatie, vervolggesprek). Na een screeningperiode van een week wordt de dosis pregabaline (en placebo) getitreerd tot de doeldosis vanaf de basislijn tot week 3 met behulp van een dubbel-dummy-procedure om de gelijkwaardigheid van de ontvangen capsules te garanderen. De onderzoekers zullen een steekproef van Afrikaans-Amerikaanse deelnemers gebruiken met gelijktijdig optredende AUD en PTSS, waaronder zowel geslachten als individuen met verschillende soorten trauma. Deelnemers krijgen gestandaardiseerde discussies om de naleving van studiemedicatie bij alle bezoeken te verbeteren. De specifieke doelen zijn:

Specifiek doel 1: Onafhankelijk van ras, de hypothese testen dat AUD/PTSS-deelnemers die met pregabaline worden behandeld, een grotere vermindering van zwaar drinken laten zien dan deelnemers die een placebo krijgen.

Specifiek doel 2: Onafhankelijk van ras, de hypothese testen dat AUD/PTSD-deelnemers die met pregabaline worden behandeld, een grotere vermindering van PTSD-cluster B- of E-symptomen (of beide) zullen vertonen dan met placebo behandelde deelnemers.

Specifiek doel 3: de hypothese testen dat ras de effecten van pregabaline, onderzocht in doel 1 en 2, zal matigen.

Specifiek doel 4: Testen van de hypothese dat de behandelingsreacties op pregabaline gespecificeerd in doel 1 en 2 worden gemoduleerd door genetische variaties binnen het SLC6A1-gen in AUD/PTSS in zowel AA- als EA-populaties.