Pharmakogenetische Behandlung mit anti-glutaminergen Wirkstoffen bei komorbider PTSD & AUD

Fast 60 % der Personen mit posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS) haben eine komorbide Alkoholkonsumstörung (AUD). Diese Komorbidität ist mit schwereren PTBS-Symptomen, höheren Raten psychosozialer und medizinischer Probleme, höheren Rückfallraten und schlechteren Behandlungsergebnissen verbunden. Vorklinische Studien haben gezeigt, dass PTSD und AUD gemeinsame molekulare Grundlagen haben. Insbesondere die Anpassungen in den Neurotransmittersystemen des Gehirns an chronisch exzessiven Alkoholkonsum, die während des Alkoholentzugs offensichtlich sind, haben Ähnlichkeiten mit den Symptomen der PTBS-Cluster B und E (gekennzeichnet durch Symptome des Wiedererlebens und der Übererregung), die einen Zyklus des Rückfalls ins Exzess auslösen Alkoholkonsum und Verschlechterung der PTBS-Symptome. Bei Personen mit komorbider PTSD/AUD wurden in verschiedenen Gehirnregionen übermäßige Konzentrationen von Glutamat und reduzierten Gamma-Aminobuttersäure (GABA)-Neurotransmittern gefunden. Das Antikonvulsivum Pregabalin (mit hoher Affinität zur Alpha-2-Delta-Hilfsstelle von spannungsgesteuerten Calciumkanälen), das die Wirkung des GABA-Transporters (GAT-1) moduliert und seine GABA-Dichte erhöht, hat eine erste Wirksamkeit bei der Reduzierung des Trinkens gezeigt AUD mit komorbider generalisierter Angststörung und verbessert die Ergebnisse von PTSD. Groß angelegte Studien mit ausreichender statistischer Aussagekraft in VA-Umgebungen und Gemeindepopulationen mit unterschiedlichen kampfbedingten und nicht kampfbedingten Traumata sind jetzt gerechtfertigt, um die vielversprechenden vorläufigen Beweise zu bewerten, dass Pregabalin die Ergebnisse für Menschen mit AUD und PTSD verbessern kann. Ein wichtiger Ansatz der personalisierten Medizin zur Optimierung der Wirksamkeit von Pregabalin wäre die Auswahl von Personen mit AUD und PTBS mit genetischer Variation am GAT-1-Transporter, um die potenziellen therapeutischen Wirkungen mit bestimmten Personentypen abzugleichen. Bei Afroamerikanern, Varianten an der Insertion der SLC6A1-Genpromotorregion (d. h. Nicht-Insertion/Insertion oder Insertion/Insertion (NI/I oder I/I) im Vergleich zu denen von Nicht-Insertion/Nicht-Insertion (NI/NI) -Typ haben signifikant höhere Niveaus der GAT-1-Promotoraktivität. Die Ermittler werden daher unsere Zielprobe nach genetischer Variation am GAT-1-Transporter trennen. Aufgrund der geringen Allelhäufigkeit von Individuen mit der Doppelkopie-Insertion werden die Forscher diese mit denen mit der Einzelkopie (d. h. NI/I/II) zu einer Gruppe kombinieren.

Diese Studie wird die Wirksamkeit von Pregabalin bei der Reduzierung sowohl des Alkoholkonsums als auch der PTBS-Symptome in 2 Behandlungsgruppen von Medikamenten (Pregabalin 450 mg/Tag und Placebo) x 2 genetische Varianten (NI/I/II vs. NI/NI) im Doppel testen - blinde, placebokontrollierte 14-wöchige klinische Studie (Screening, 12-wöchige Studienmedikation, Follow-up-Gespräch). Nach einer einwöchigen Screening-Periode wird die Pregabalin-Dosis (und das Placebo) vom Ausgangswert bis zur 3. Woche unter Verwendung eines Double-Dummy-Verfahrens auf die Zieldosis titriert, um die Gleichwertigkeit der erhaltenen Kapseln sicherzustellen. Die Ermittler werden eine Stichprobe afroamerikanischer Teilnehmer mit gleichzeitig auftretender AUD und PTSD verwenden, die sowohl Geschlechter als auch Personen mit unterschiedlichen Arten von Traumata umfasst. Die Teilnehmer erhalten standardisierte Diskussionen, um die Compliance mit der Studienmedikation bei allen Besuchen zu verbessern. Die konkreten Ziele sind:

Spezifisches Ziel 1: Unabhängig von der Rasse, um die Hypothese zu testen, dass AUD/PTSD-Teilnehmer, die mit Pregabalin behandelt wurden, eine stärkere Verringerung des starken Alkoholkonsums zeigen als Teilnehmer, die mit Placebo behandelt wurden.

Spezifisches Ziel 2: Unabhängig von der Rasse, um die Hypothese zu testen, dass AUD/PTSD-Teilnehmer, die mit Pregabalin behandelt wurden, eine stärkere Verringerung der PTSD-Cluster-B- oder -E-Symptome (oder beides) zeigen als Placebo-behandelte Teilnehmer.

Spezifisches Ziel 3: Prüfung der Hypothese, dass die Rasse die in den Zielen 1 und 2 untersuchten Wirkungen von Pregabalin moderiert.

Spezifisches Ziel 4: Prüfung der Hypothese, dass die in den Zielen 1 und 2 spezifizierten Behandlungsreaktionen auf Pregabalin durch genetische Variationen innerhalb des SLC6A1-Gens bei AUD/PTSD sowohl in AA- als auch in EA-Populationen moduliert werden.