Traitement pharmacogénétique avec des agents anti-glutaminergiques pour le SSPT et l'AUD comorbides

Près de 60 % des personnes atteintes de trouble de stress post-traumatique (SSPT) ont un trouble de consommation d'alcool (AUD) comorbide. Cette comorbidité est associée à des symptômes de SSPT plus graves, à des taux plus élevés de problèmes psychosociaux et médicaux, à des taux de rechute plus élevés et à de moins bons résultats de traitement. Des études précliniques ont indiqué que le SSPT et l'AUD partagent des fondements moléculaires communs. En particulier, les adaptations des systèmes de neurotransmetteurs cérébraux à la consommation excessive d'alcool chronique qui sont évidentes pendant le sevrage alcoolique partagent des similitudes avec les symptômes des groupes B et E du SSPT (caractérisés par des symptômes de ré-expérience et d'hyper-excitation), qui initient un cycle de rechute dans une consommation excessive d'alcool. consommation d'alcool et aggravation des symptômes du SSPT. Des concentrations excessives de glutamate et des concentrations réduites de neurotransmetteurs d'acide gamma-amino butyrique (GABA) ont été trouvées dans diverses régions du cerveau chez des personnes atteintes de comorbidité PTSD/AUD. La prégabaline anticonvulsivante (avec une forte affinité pour le site auxiliaire alpha-2-delta des canaux calciques voltage-dépendants) qui module les effets du transporteur GABA (GAT-1) et augmente sa densité de GABA, a montré une efficacité préliminaire pour réduire la consommation d'alcool chez les AUD avec un trouble anxieux généralisé comorbide et améliore les résultats du SSPT. Des études à grande échelle avec une grande puissance statistique dans les contextes d'AV et les populations communautaires, avec divers traumatismes liés au combat et non liés au combat, sont désormais justifiées pour évaluer les preuves préliminaires prometteuses selon lesquelles la prégabaline peut améliorer les résultats pour les personnes atteintes d'AUD et de SSPT. Une importante approche de médecine personnalisée pour optimiser l'efficacité de la prégabaline consisterait à sélectionner des individus atteints d'AUD et de SSPT avec une variation génétique au niveau du transporteur GAT-1 afin de faire correspondre ses effets thérapeutiques potentiels avec des types spécifiques d'individus. Chez les Afro-Américains, les variants au niveau de l'insertion de la région promotrice du gène SLC6A1 (c'est-à-dire la non-insertion/insertion ou l'insertion/insertion (NI/I ou I/I) par rapport à ceux de la non-insertion/non-insertion (NI/NI) ont des niveaux significativement plus élevés d'activité du promoteur GAT-1. Les enquêteurs sépareront donc notre échantillon cible par variation génétique au niveau du transporteur GAT-1. En raison de la faible fréquence allélique des individus avec l'insertion en double copie, les chercheurs les combineront en un seul groupe avec ceux avec la copie unique (c'est-à-dire, NI/I/II).

Cette étude testera l'efficacité de la prégabaline pour réduire à la fois la consommation d'alcool et les symptômes du SSPT dans 2 groupes de traitement de médicaments (prégabaline 450 mg/jour et placebo) x 2 variantes génétiques (NI/I/II vs NI/NI) dans un double - Essai clinique de 14 semaines en aveugle, contrôlé par placebo (dépistage, 12 semaines de médicament à l'étude, appel de suivi). Après une période de dépistage d'une semaine, la dose de prégabaline (et le placebo) seront titrés à la dose cible de la ligne de base à la semaine 3 en utilisant une procédure à double factice pour garantir l'équivalence des gélules reçues. Les enquêteurs utiliseront un échantillon de participants afro-américains atteints d'AUD et de SSPT concomitants qui comprend les deux sexes et les personnes atteintes de différents types de traumatismes. Les participants recevront des discussions standardisées pour améliorer l'observance des médicaments à l'étude à toutes les visites. Les objectifs spécifiques sont :

Objectif spécifique 1 : Indépendamment de la race, tester l'hypothèse selon laquelle les participants AUD/PTSD traités avec de la prégabaline démontreront une plus grande réduction de la consommation excessive d'alcool que les participants traités par placebo.

Objectif spécifique 2 : Indépendamment de la race, tester l'hypothèse selon laquelle les participants AUD/PTSD traités avec de la prégabaline démontreront une plus grande réduction des symptômes du groupe B ou E de PTSD (ou les deux) que les participants traités par placebo.

Objectif spécifique 3 : tester l'hypothèse selon laquelle la race modérera les effets de la prégabaline examinée dans les objectifs 1 et 2.

Objectif spécifique 4 : tester l'hypothèse selon laquelle les réponses au traitement à la prégabaline spécifiées dans les objectifs 1 et 2 sont modulées par des variations génétiques au sein du gène SLC6A1 dans l'AUD/PTSD dans les populations AA et EA.