Farmakogenetisk behandling med anti-glutaminerge midler til komorbid PTSD & AUD

Næsten 60 % af personer med posttraumatisk stresslidelse (PTSD) har en comorbid alkoholmisbrugsforstyrrelse (AUD). Denne komorbiditet er forbundet med mere alvorlige PTSD-symptomer, højere forekomst af psykosociale og medicinske problemer, højere tilbagefaldsrater og dårligere behandlingsresultat. Prækliniske undersøgelser har vist, at PTSD og AUD deler fælles molekylære fundamenter. Især de tilpasninger i hjernens neurotransmittersystemer til kronisk overdreven drikkeri, som er tydelige under alkoholabstinenser, deler ligheder med PTSD klynge B og E symptomer (kendetegnet ved symptomer på genoplevelse og hyper-arousal), som starter en cyklus af tilbagefald til overdreven drikkeri og forværring af PTSD-symptomer. Overdreven glutamat og reducerede koncentrationer af gamma-aminosmørsyre (GABA) neurotransmitter blev fundet i forskellige hjerneregioner hos personer med komorbid PTSD/AUD. Det antikonvulsive pregabalin (med høj affinitet til alfa-2-delta hjælpestedet i spændingsstyrede calciumkanaler), der modulerer virkningerne af GABA-transportøren (GAT-1) og øger dens tæthed af GABA, har vist foreløbig effektivitet med hensyn til at reducere drikkeri i AUD med komorbid generaliseret angstlidelse og forbedrer resultater fra PTSD. Storskalaundersøgelser med rigelig statistisk kraft i VA-miljøer og samfundspopulationer med forskellige kamp- og ikke-kamprelaterede traumer er nu berettiget til at evaluere de lovende foreløbige beviser for, at pregabalin kan forbedre resultaterne for dem med AUD og PTSD. En vigtig personlig medicintilgang til at optimere pregabalins effekt ville være at udvælge individer med AUD og PTSD med genetisk variation ved GAT-1-transportøren for at matche dens potentielle terapeutiske virkninger med specifikke typer individer. Hos afroamerikanere er varianter ved SLC6A1-genpromotorregioninsertionen (dvs. ikke-insertion/insertion eller insertion/insertion (NI/I eller I/I) sammenlignet med non-insertion/Non-insertion (NI/NI) type har signifikant højere niveauer af GAT-1-promotoraktivitet. Efterforskerne vil derfor adskille vores målprøve ved genetisk variation ved GAT-1-transportøren. På grund af den lave allelfrekvens af individer med dobbeltkopi-indsættelse, vil efterforskerne kombinere disse i én gruppe med dem med enkeltkopi (dvs. NI/I/II).

Denne undersøgelse vil teste effektiviteten af ​​pregabalin til at reducere både alkoholforbrug og PTSD-symptomer i 2 behandlingsgrupper af medicin (pregabalin 450 mg/dag og placebo) x 2 genetiske varianter (NI/I/II vs. NI/NI) i en dobbelt - blindt, placebokontrolleret 14-ugers klinisk forsøg (screening, 12 ugers undersøgelsesmedicin, opfølgningsopkald). Efter en screeningsperiode på en uge vil pregabalin-dosis (og placebo) blive titreret til måldosis fra baseline til uge 3 ved hjælp af en dobbelt-dummy-procedure for at sikre ækvivalens af modtagne kapsler. Efterforskerne vil bruge en stikprøve af afroamerikanske deltagere med samtidig forekommende AUD og PTSD, der inkluderer både køn og individer med forskellige typer traumer. Deltagerne vil modtage standardiserede diskussioner for at forbedre overholdelse af undersøgelsesmedicin ved alle besøg. De specifikke mål er:

Specifikt mål 1: Uafhængigt af race, at teste hypotesen om, at AUD/PTSD-deltagere behandlet med pregabalin vil vise en større reduktion i tungt drikkeri end placebobehandlede deltagere.

Specifikt mål 2: Uafhængigt af race, at teste hypotesen om, at AUD/PTSD-deltagere behandlet med pregabalin vil vise en større reduktion i PTSD-klynge B- eller E-symptomer (eller begge) end placebobehandlede deltagere.

Specifikt mål 3: At teste hypotesen om, at race vil moderere virkningerne af pregabalin undersøgt i mål 1 og 2.

Specifikt mål 4: At teste hypotesen om, at behandlingsreaktionerne på pregabalin specificeret i mål 1 og 2 er moduleret af genetiske variationer inden for SLC6A1-genet i AUD/PTSD i både AA- og EA-populationer.