Tratamento farmacogenético com agentes anti-glutaminérgicos para TEPT e AUD comórbidos

Quase 60% dos indivíduos com transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) têm um transtorno de uso de álcool comórbido (AUD). Essa comorbidade está associada a sintomas de TEPT mais graves, taxas mais altas de problemas psicossociais e médicos, taxas mais altas de recaída e pior resultado do tratamento. Estudos pré-clínicos indicaram que TEPT e AUD compartilham fundamentos moleculares comuns. Particularmente, as adaptações nos sistemas de neurotransmissores cerebrais ao consumo excessivo crônico que são evidentes durante a abstinência alcoólica compartilham semelhanças com os sintomas de PTSD cluster B e E (caracterizados por sintomas de reexperiência e hiperexcitação), que iniciam um ciclo de recaída em excesso beber e agravamento dos sintomas de TEPT. Concentrações excessivas de glutamato e reduzidas de ácido gama-aminobutírico (GABA) neurotransmissores foram encontradas em várias regiões do cérebro em indivíduos com PTSD/AUD comórbido. O anticonvulsivante pregabalina (com alta afinidade pelo sítio auxiliar alfa-2-delta dos canais de cálcio controlados por voltagem) que modula os efeitos do transportador GABA (GAT-1) e aumenta sua densidade de GABA, demonstrou eficácia preliminar na redução do consumo de álcool em AUD com transtorno de ansiedade generalizada comórbido e melhora os resultados de PTSD. Estudos em larga escala com amplo poder estatístico em ambientes de AV e populações comunitárias, com diversos traumas relacionados a combate e não relacionados a combate, agora são necessários para avaliar a promissora evidência preliminar de que a pregabalina pode melhorar os resultados para aqueles com AUD e PTSD. Uma importante abordagem de medicina personalizada para otimizar a eficácia da pregabalina seria selecionar indivíduos com AUD e TEPT com variação genética no transportador GAT-1, de modo a combinar seus potenciais efeitos terapêuticos com tipos específicos de indivíduos. Em afro-americanos, variantes na inserção da região promotora do gene SLC6A1 (ou seja, não inserção/inserção ou inserção/inserção (NI/I ou I/I) em comparação com as de não inserção/não inserção (NI/NI) têm níveis significativamente mais altos de atividade do promotor GAT-1. Os investigadores irão, portanto, segregar nossa amostra alvo por variação genética no transportador GAT-1. Devido à baixa frequência alélica de indivíduos com a inserção de cópia dupla, os investigadores irão combiná-los em um grupo com aqueles com a cópia única (ou seja, NI/I/II).

Este estudo testará a eficácia da pregabalina na redução do consumo de álcool e dos sintomas de TEPT em 2 grupos de tratamento de medicamentos (pregabalina 450 mg/dia e placebo) x 2 variantes genéticas (NI/I/II vs. NI/NI) em um estudo duplo - ensaio clínico cego, controlado por placebo de 14 semanas (triagem, 12 semanas de medicação do estudo, chamada de acompanhamento). Após um período de triagem de uma semana, a dose de pregabalina (e placebo) será titulada para a dose alvo desde o início até a semana 3, usando um procedimento duplo simulado para garantir a equivalência das cápsulas recebidas. Os investigadores utilizarão uma amostra de participantes afro-americanos com AUD e PTSD concomitantes, que inclui ambos os sexos e indivíduos com diferentes tipos de trauma. Os participantes receberão discussões padronizadas para melhorar a adesão à medicação do estudo em todas as visitas. Os objetivos específicos são:

Objetivo Específico 1: Independente da raça, para testar a hipótese de que os participantes AUD/PTSD tratados com pregabalina irão demonstrar uma maior redução no consumo excessivo de álcool do que os participantes tratados com placebo.

Objetivo Específico 2: Independente da raça, para testar a hipótese de que os participantes AUD/PTSD tratados com pregabalina irão demonstrar uma maior redução nos sintomas de PTSD cluster B ou E (ou ambos) do que os participantes tratados com placebo.

Objetivo Específico 3: Testar a hipótese de que a raça moderará os efeitos da pregabalina examinados nos Objetivos 1 e 2.

Objetivo Específico 4: Testar a hipótese de que as respostas ao tratamento com pregabalina especificadas nos Objetivos 1 e 2 são moduladas por variações genéticas no gene SLC6A1 em AUD/PTSD em populações AA e EA.