Tratamiento farmacogenético con agentes anti-glutaminérgicos para PTSD y AUD comórbidos

Casi el 60% de las personas con trastorno de estrés postraumático (PTSD) tienen un trastorno por consumo de alcohol (AUD) comórbido. Esta comorbilidad se asocia con síntomas de TEPT más graves, tasas más altas de problemas psicosociales y médicos, tasas de recaída más altas y peor resultado del tratamiento. Los estudios preclínicos han indicado que el PTSD y el AUD comparten fundamentos moleculares comunes. En particular, las adaptaciones en los sistemas de neurotransmisores cerebrales al consumo crónico excesivo de alcohol que son evidentes durante la abstinencia de alcohol comparten similitudes con los síntomas de los grupos B y E del TEPT (caracterizados por síntomas de reexperimentación e hiperexcitación), que inician un ciclo de recaída en el consumo excesivo de alcohol. consumo de alcohol y empeoramiento de los síntomas del PTSD. Se encontraron concentraciones excesivas de glutamato y de neurotransmisor de ácido gamma-amino butírico (GABA) reducido en varias regiones del cerebro en personas con PTSD/AUD comórbido. El anticonvulsivo pregabalina (con alta afinidad por el sitio auxiliar alfa-2-delta de los canales de calcio regulados por voltaje) que modula los efectos del transportador GABA (GAT-1) y aumenta su densidad de GABA, ha demostrado una eficacia preliminar en la reducción del consumo de alcohol en AUD con trastorno de ansiedad generalizada comórbido y mejora los resultados del TEPT. Ahora se justifican estudios a gran escala con amplio poder estadístico en entornos de VA y poblaciones comunitarias, con diversos traumas relacionados con el combate y no relacionados con el combate, para evaluar la evidencia preliminar prometedora de que la pregabalina puede mejorar los resultados para las personas con AUD y PTSD. Un importante enfoque de medicina personalizada para optimizar la eficacia de la pregabalina sería seleccionar individuos con AUD y PTSD con variación genética en el transportador GAT-1 para igualar sus posibles efectos terapéuticos con tipos específicos de individuos. En afroamericanos, las variantes en la inserción de la región promotora del gen SLC6A1 (es decir, no inserción/inserción o inserción/inserción (NI/I o I/I) en comparación con las de No inserción/No inserción (NI/NI) tienen niveles significativamente más altos de actividad promotora de GAT-1. Por lo tanto, los investigadores segregarán nuestra muestra objetivo por variación genética en el transportador GAT-1. Debido a la baja frecuencia alélica de los individuos con la inserción de la copia doble, los investigadores los combinarán en un grupo con los que tienen la copia única (es decir, NI/I/II).

Este estudio evaluará la eficacia de la pregabalina para reducir tanto el consumo de alcohol como los síntomas del TEPT en 2 grupos de tratamiento de medicamentos (pregabalina 450 mg/día y placebo) x 2 variantes genéticas (NI/I/II vs. NI/NI) en un doble - ensayo clínico ciego controlado con placebo de 14 semanas (detección, 12 semanas de medicación del estudio, llamada de seguimiento). Después de un período de selección de una semana, la dosis de pregabalina (y el placebo) se ajustará a la dosis objetivo desde el inicio hasta la semana 3 mediante un procedimiento de doble simulación para garantizar la equivalencia de las cápsulas recibidas. Los investigadores utilizarán una muestra de participantes afroamericanos con AUD y PTSD concurrentes que incluye ambos géneros e individuos con diferentes tipos de trauma. Los participantes recibirán discusiones estandarizadas para mejorar el cumplimiento de la medicación del estudio en todas las visitas. Los objetivos específicos son:

Objetivo específico 1: independientemente de la raza, probar la hipótesis de que los participantes con AUD/PTSD tratados con pregabalina demostrarán una mayor reducción en el consumo excesivo de alcohol que los participantes tratados con placebo.

Objetivo específico 2: Independientemente de la raza, probar la hipótesis de que los participantes con AUD/PTSD tratados con pregabalina demostrarán una mayor reducción en los síntomas del grupo B o E del PTSD (o ambos) que los participantes tratados con placebo.

Objetivo Específico 3: Probar la hipótesis de que la raza moderará los efectos de la pregabalina examinada en los Objetivos 1 y 2.

Objetivo específico 4: Probar la hipótesis de que las respuestas al tratamiento con pregabalina especificadas en los Objetivos 1 y 2 están moduladas por variaciones genéticas dentro del gen SLC6A1 en AUD/PTSD en poblaciones AA y EA.