Farmakogenetisk behandling med anti-glutaminerga medel för komorbid PTSD & AUD

Nästan 60 % av personer med posttraumatisk stressyndrom (PTSD) har en komorbid alkoholmissbruksstörning (AUD). Denna samsjuklighet är förknippad med svårare PTSD-symtom, högre frekvens av psykosociala och medicinska problem, högre återfallsfrekvens och sämre behandlingsresultat. Prekliniska studier har visat att PTSD och AUD har gemensam molekylär grund. Särskilt de anpassningar i hjärnans signalsubstanssystem till kroniskt överdrivet drickande som är uppenbart under alkoholabstinens delar likheter med PTSD-kluster B och E-symptom (kännetecknas av symtom på återupplevelse och hyper-arousal), som initierar en cykel av återfall till överdriven drickande och försämring av PTSD-symtom. Överdriven glutamat och reducerade koncentrationer av gamma-aminosmörsyra (GABA) neurotransmittorer hittades i olika hjärnregioner hos individer med samtidig PTSD/AUD. Det antikonvulsiva pregabalinet (med hög affinitet för alfa-2-delta hjälpstället för spänningsstyrda kalciumkanaler) som modulerar effekterna av GABA-transportören (GAT-1) och ökar dess densitet av GABA, har visat preliminär effekt för att minska drickandet i AUD med komorbid generaliserat ångestsyndrom, och förbättrar utfall från PTSD. Storskaliga studier med riklig statistisk kraft i VA-miljöer och samhällspopulationer, med olika strids- och icke-stridsrelaterade trauman, är nu berättigade för att utvärdera de lovande preliminära bevisen för att pregabalin kan förbättra resultaten för personer med AUD och PTSD. Ett viktigt personligt medicinskt tillvägagångssätt för att optimera pregabalins effekt skulle vara att välja ut individer med AUD och PTSD med genetisk variation vid GAT-1-transportören för att matcha dess potentiella terapeutiska effekter med specifika typer av individer. Hos afroamerikaner, varianter vid insättning av SLC6A1-genpromotorregionen (d.v.s. icke-insertion/insertion eller insertion/insertion (NI/I eller I/I) jämfört med de för Non-insertion/Non-insertion (NI/NI) typ har signifikant högre nivåer av GAT-1-promotoraktivitet. Utredarna kommer därför att separera vårt målprov genom genetisk variation vid GAT-1-transportören. På grund av den låga allelfrekvensen hos individer med dubbelkopisinsertion, kommer utredarna att kombinera dessa till en grupp med de med den enda kopian (dvs NI/I/II).

Denna studie kommer att testa pregabalins effektivitet för att minska både alkoholkonsumtion och PTSD-symtom i 2 behandlingsgrupper av medicin (pregabalin 450 mg/dag och placebo) x 2 genetiska varianter (NI/I/II vs. NI/NI) i en dubbel - blind, placebokontrollerad 14-veckors klinisk prövning (screening, 12 veckors studiemedicinering, uppföljningssamtal). Efter en screeningsperiod på en vecka kommer pregabalindosen (och placebo) att titreras till måldosen från baslinjen till vecka 3 med en dubbel-dummy-procedur för att säkerställa likvärdighet mellan de mottagna kapslarna. Utredarna kommer att använda ett urval av afroamerikanska deltagare med samtidigt förekommande AUD och PTSD som inkluderar både kön och individer med olika typer av trauma. Deltagarna kommer att få standardiserade diskussioner för att förbättra efterlevnaden av studiemedicin vid alla besök. De specifika målen är:

Specifikt mål 1: Oberoende av ras, för att testa hypotesen att AUD/PTSD-deltagare som behandlas med pregabalin kommer att visa en större minskning av tungt drickande än placebobehandlade deltagare.

Specifikt mål 2: Oberoende av ras, att testa hypotesen att AUD/PTSD-deltagare som behandlas med pregabalin kommer att visa en större minskning av PTSD-kluster B eller E-symtom (eller båda) än placebobehandlade deltagare.

Specifikt mål 3: Att testa hypotesen att ras kommer att dämpa effekterna av pregabalin undersökt i mål 1 och 2.

Specifikt mål 4: Att testa hypotesen att behandlingssvaren på pregabalin specificerade i mål 1 och 2 moduleras av genetiska variationer inom SLC6A1-genen i AUD/PTSD i både AA- och EA-populationer.