Alendronátová léčba osteoporózy u revmatoidní artritidy (ALOSTRA)

Primární cíle:

• posoudit účinek vysazení alendronátu (ALN) na C-terminální telopeptidové zesítění (CTX) a prokolagen typu 1 amino-terminální-propeptid (P1NP) po 6 měsících
• k posouzení vlivu přerušení ALN na kostní minerální hustotu (BMD) na DXA skenech po 2 letech

Sekundární cíle:

• k posouzení vlivu přerušení ALN na vBMD na HRpQCT skenech po 2 letech
• k posouzení vlivu vysazení ALN na biochemické markery kostního metabolismu po 6 a 24 měsících
• vyhodnotit a porovnat změny vBMD ve spongiózní a kortikální kosti po přerušení ALN
• pro vyhodnocení korelace mezi aktivitou RA měřenou pomocí DAS28-CRP a kostním metabolismem

Zásahy:

Účastníci budou náhodně rozděleni do jedné ze dvou skupin:

• Skupina 1 (skupina alendronátu, N=80): alendronát 70 mg/týdně, vápník 800 mg/den a vitamín D 38 µg/den
• Skupina 2 (placebo skupina, N=80): alendronát-placebo, vápník 800 mg/den a vitamín D 38 µg/den

Souběžná léčba RA:

Pacienti zařazení do této studie budou léčeni podle národních dánských směrnic pro léčbu RA

Zadání zásahu:

Randomizaci provede nemocniční lékárna v Aarhusu. Pomocí webového programu randomization.com se vytvoří seznam distribuce. Randomizace bude stratifikována podle toho, jaký typ léčby pacienti pro RA dostávají. Všichni pacienti, kteří dostávají tradiční DMARDs, jako je methotrexát, sulfasalazin, hydroxychlorochin, leflunomid nebo jejich kombinace, budou zařazeni do skupiny A. Všichni pacienti, kteří dostávají jakýkoli druh biologické léčby (bDMARD), např. infliximab bude zařazen do skupiny B. Při žádosti o randomizaci z nemocniční lékárny zkoušející zaznamená, zda je pacient skupinou A nebo B. Obě skupiny A a B podstoupí randomizaci 1:1 ve skupinách ALN a placebo pomocí blokové randomizace v blocích po 6.

Časová osa účastníka:

Pacienti budou sledováni při screeningové návštěvě, na začátku a po 3, 6, 12 a 24 měsících

Postupy při screeningu: postupy informovaného souhlasu, úplná anamnéza, úplné fyzikální vyšetření, 12svodové EKG, screening vzorků krve, sken DXA

Postupy při všech ostatních návštěvách: cílené fyzikální vyšetření kloubů a zad, měření krevního tlaku, pulsu a teploty, výpočet skóre DAS28-CRP a HAQ, screening nežádoucích účinků, rutinní a projektové odběry krve.

Při vstupní návštěvě: HRpQCT sken a rentgenové snímky rukou a nohou

Při návštěvě 12 měsíců: DXA a HRpQCT skeny

Při návštěvě 24 měsíců: DXA a HRpQCT skeny, rentgenové snímky rukou a nohou

Klinické laboratorní testy:

• rutinní analýzy zahrnují: alkalickou fosfatázu, kreatinin, alaninaminotransferázu (ALT), počet krevních destiček, hemoglobin, bílé krvinky, absolutní počet neutrofilů, absolutní počet lymfocytů, CRP (celkem 8 ml)
• screeningové analýzy: rutinní analýza a také s-FSH a/nebo HCG (pouze ženy), vápník, PTH, stav vitaminu D, TSH (celkem 16 ml)
• primární analýzy projektu zahrnují: CTX a P1NP (celkem 4 ml)
• sekundární analýza projektu zahrnuje: kostní specifickou alkalickou fosfatázu, RANK-L, sklerostin, tumor nekrotizující faktor, osteoprotegrin, P1NP, osteokalcin, IL-6, IL-17 (celkem 8 ml)
• extra vzorek krevní banky - 3 ml séra, 2 ml plazmy a plné krve pro skladování a pozdější analýzu

DXA sken:

Účastníci studie budou skenováni pomocí vyhledávacího stroje Hologic. Aby byly zajištěny srovnávací výsledky, bude pro každého účastníka při každém skenování použit stejný stroj. Předozadní snímky bederní páteře a levé kyčle se zaznamenávají podle místních směrnic.

HR-pQCT sken:

Struktura kosti bude měřena v oblasti metakarpů 2-4 a proximálního radia pomocí modelu XTREME CT-I SCANCO MEDICAL AG; SCHWEIZ. Skenuje se oblast o délce 2,7 cm nad druhým a třetím metakarpofalangeálním kloubem pravé ruky. Poté se naskenuje 0,9 cm dlouhá část distálního rádia. Bude analyzován 3D soubor dat a vypočten počet a objem erozí. Objemová BMD se vypočítá pro kortikální i trabekulární kost, trabekulární číslo a separaci podle vestavěného softwaru.

Rentgenové snímky rukou a nohou:

Standardizované rentgenové snímky rukou/předloktí a horní části chodidel v samostatných AP (dorzopalmárních) projekcích každé ruky a zápěstí a dorzoplantární projekci nohou Snímky rukou budou soustředěny kolem 2. a 3. MCP kloubu Noha nesmí být nakloněna v případ suboptimálních projekcí MTP-spojů. Všechny snímky budou bodovány centrálně podle systému skóre Sharp-van der Heide.

DAS28-CRP:

Skóre klinické aktivity pro aktivitu artritidy se vypočítá pomocí

• počet skóre citlivých a oteklých kloubů včetně následujících dvaceti osmi kloubů: ramena, lokty, zápěstí, metakarpofalangeální klouby, proximální interfalangeální klouby a kolena.
• crp-měření
• celkové hodnocení zdravotního stavu lékařem pomocí stupnice VAS Vypočte se číslo mezi 0 a 10. Hodnoty <2,6 jsou považovány za remisi, hodnoty >2,6 jsou považovány za průkaz aktivity onemocnění

Škodí:

Dávka záření se odhaduje na 0,07 mSievert, protože každý sken HR-pQCT přispívá 0,012 mS, každý DXAscan 0,01 mS a každý stav rentgenu rukou a nohou 0,008 mS. Průměrná roční radiační zátěž pozadí v Dánsku je 3 mSievert. Účastníci tak obdrží zvýšenou dávku záření odpovídající 9 dnům radiace na pozadí.

Skenování HR-pQCT vyžaduje fixaci ruky na 8 a 3 minuty, což může způsobit mírné nepohodlí.

Bezpečnostní opatření:

Všechny rutinní biochemické markery (návštěva 1-5) budou neprodleně analyzovány a vyhodnoceny. Zvýšení alkalické fosfatázy o více než 100 % povede k tomu, že účastník bude pozván na další návštěvu k dalšímu posouzení příčiny. Pacient bude ze studie vyřazen, pokud existuje podezření na zrychlený úbytek kostní hmoty.

Všechny zlomeniny budou zaznamenány a v případě nízkoenergetické zlomeniny bude pacient ze studie vyřazen.

12měsíční DXA skeny budou přezkoumány a snížení BMD o více než 5 % povede k vyloučení ze studie.