Alendronatbehandling av osteoporose ved revmatoid artritt (ALOSTRA)

Primære mål:

• å vurdere effekten av seponering av alendronat (ALN) på C-terminale telopeptid-tverrbindinger (CTX) og Type 1 prokollagen amino-terminal-propeptid (P1NP) etter 6 måneder
• å vurdere effekten av seponering av ALN på beinmineraltetthet (BMD) på DXA-skanninger etter 2 år

Sekundære mål:

• å vurdere effekten av seponering av ALN på vBMD på HRpQCT-skanninger etter 2 år
• å vurdere effekten av seponering av ALN på biokjemiske markører for benmetabolisme etter 6 og 24 måneder
• å evaluere og sammenligne endringene i vBMD i henholdsvis spongøst og kortikalt bein etter seponering av ALN
• for å evaluere korrelasjonen mellom RA-aktivitet målt ved DAS28-CRP og benmetabolisme

Intervensjoner:

Deltakerne vil bli randomisert til en av to grupper:

• Gruppe 1 (Alendronatgruppe, N=80): alendronat 70 mg/ukentlig, kalsium 800 mg/dag og vitamin D 38 µg/dag
• Gruppe 2 (Placebo-gruppe, N=80): alendronat-placebo, kalsium 800 mg/dag og vitamin D 38 µg/dag

Samtidig behandling av RA:

Pasienter inkludert i denne studien vil bli behandlet i henhold til de nasjonale danske retningslinjene for behandling av RA

Tildeling av intervensjon:

Sykehusapoteket i Århus skal utføre randomiseringen. Ved å bruke det nettbaserte programmet randomization.com lages en liste over distribusjon. Randomiseringen vil bli stratifisert etter hvilken type behandling pasientene får for RA. Alle pasienter som får tradisjonelle DMARDs som metotreksat, sulfasalazin, hydroksyklorokin, leflunomid eller en kombinasjon av dette vil bli allokert til gruppe A. Alle pasienter som får noen form for biologisk behandling (bDMARDs) f.eks. infliximab vil bli allokert til gruppe B. Ved forespørsel om randomisering fra sykehusapoteket vil utreder notere om pasienten er gruppe A eller B. Både gruppe A og B vil gjennomgå randomisering 1:1 i ALN- og placebogruppene ved bruk av blokkrandomisering i blokker på 6.

Tidslinje for deltakere:

Pasienter vil bli sett ved et screeningbesøk, ved baseline og etter 3, 6, 12 og 24 måneder

Prosedyrer ved screening: informerte samtykkeprosedyrer, fullstendig sykehistorie, full fysisk undersøkelse, 12-ledds EKG, screening av blodprøver, DXA-skanning

Prosedyrer ved alle andre besøk: fokusert fysisk undersøkelse av ledd og rygg, måling av blodtrykk, puls og temperatur, beregning av DAS28-CRP og HAQ score, screening for uønskede hendelser, rutinemessige og prosjektblodprøver.

Ved baseline-besøk: HRpQCT-skanning og røntgenbilder av hender og føtter

Ved besøk 12 måneder: DXA- og HRpQCT-skanninger

Ved besøk 24 måneder: DXA- og HRpQCT-skanning, røntgenbilder av hender og føtter

Kliniske laboratorietester:

• rutineanalyser inkluderer: alkalisk fosfatase, kreatinin, alaninaminotransferase (ALT), antall blodplater, hemoglobin, hvite blodlegemer, absolutt antall nøytrofile celler, absolutt antall lymfocytter, CRP (totalt 8 ml)
• screeninganalyser: rutineanalyse samt s-FSH og/eller HCG (kun kvinner), kalsium, PTH, vitamin-D status, TSH (totalt 16 ml)
• primære prosjektanalyser inkluderer: CTX og P1NP (totalt 4 ml)
• sekundær prosjektanalyse inkluderer: beinspesifikk alkalisk fosfatase, RANK-L, sklerostin, tumornekrosefaktor, osteoprotegrin, P1NP, osteokalsin, IL-6, IL-17 (totalt 8 ml)
• ekstra blodbankprøve - 3ml serum, 2 ml plasma og fullblod for lagring og senere analyse

DXA-skanning:

Studiedeltakere vil bli skannet ved hjelp av en Hologic oppdagelsesmaskin. For å sikre sammenlignende resultater, vil den samme maskinen bli brukt for hver deltaker ved hver skanning. Bilder fra korsryggen anterior-posterior og venstre hofte tas opp etter lokale retningslinjer.

HR-pQCT skanning:

Benstruktur vil bli målt ved metacarpals 2-4 og proksimal radius ved bruk av modellen XTREME CT-I SCANCO MEDICAL AG; SCHWEIZ. Et 2,7 cm langt område over høyre andre og tredje metakarpofalangeale ledd skannes. Etter dette skannes en 0,9 cm lang del av den distale radiusen. 3D-datasettet vil bli analysert og antall og volum av erosjoner beregnet. Volumetrisk BMD beregnes for både kortikalt og trabekulært bein, trabekulært antall og separasjon i henhold til den innebygde programvaren.

Røntgenbilder av hender og føtter:

Standardiserte røntgenbilder av hender/underarmer og øvre føtter i separate AP (dorsopalmar) projeksjoner av hver hånd og håndledd og dorsoplantar projeksjoner av føttene Bilder av hendene vil være sentrert rundt 2. og 3. MCP-ledd Foten må ikke vippes inn tilfellet med suboptimale projeksjoner av MTP-leddene. Alle bilder vil bli skåret sentralt i henhold til Sharp-van der Heides scoresystem.

DAS28-CRP:

En klinisk aktivitetsscore for leddgiktaktivitet beregnes ved hjelp av

• antall ømme og hovne leddskårer inkludert følgende tjueåtte ledd: skuldre, albuer, håndledd, metakarpofalangeale ledd, proksimale interfalangeale ledd og knærne.
• crp-måling
• generell helsevurdering av lege ved bruk av VAS-skala Det beregnes et tall mellom 0 og 10. Verdier <2,6 regnes i remisjon, verdier >2,6 regnes som bevis på sykdomsaktivitet

Skader:

Strålingsdosen er estimert til 0,07 mSievert, ettersom hver HR-pQCT-skanning bidrar med 0,012 mS, hver DXAscan 0,01 mS og hver røntgenstatus for hender og føtter 0,008 mS. Den gjennomsnittlige årlige eksponeringen for bakgrunnsstråling i Danmark er 3mSievert. Dermed vil deltakerne få en økt stråledose tilsvarende 9 dager med bakgrunnsstråling.

HR-pQCT-skanningene krever fiksering av hånden i henholdsvis 8 og 3 minutter, noe som kan forårsake lett ubehag.

Sikkerhetstiltak:

Alle rutinemessige biokjemiske markører (besøk 1-5) vil bli analysert og evaluert umiddelbart. En økning i alkalisk fosfatase på mer enn 100 % vil føre til at deltakeren blir innkalt til et ekstra besøk for videre vurdering av årsaken. Pasienten vil bli trukket fra studien hvis det er mistanke om akselerert bentap.

Alle brudd vil bli registrert og ved lavenergibrudd vil pasienten trekkes fra studien.

De 12 måneder lange DXA-skanningene vil bli gjennomgått og en BMD-reduksjon på mer enn 5 % vil føre til ekskludering fra studien.