Alendronian w leczeniu osteoporozy w reumatoidalnym zapaleniu stawów (ALOSTRA)

Cele główne:

• w celu oceny wpływu odstawienia alendronianu (ALN) na C-końcowe wiązania krzyżowe telopeptydu (CTX) i aminoterminalny propeptyd prokolagenu typu 1 (P1NP) po 6 miesiącach
• w celu oceny wpływu odstawienia ALN na gęstość mineralną kości (BMD) w skanach DXA po 2 latach

Cele drugorzędne:

• w celu oceny wpływu przerwania podawania ALN na vBMD na skanach HRpQCT po 2 latach
• ocena wpływu odstawienia ALN na biochemiczne markery metabolizmu kości po 6 i 24 miesiącach
• w celu oceny i porównania zmian vBMD odpowiednio w kości gąbczastej i korowej, po odstawieniu ALN
• w celu oceny korelacji pomiędzy aktywnością RA mierzoną za pomocą DAS28-CRP a metabolizmem kości

Interwencje:

Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup:

• Grupa 1 (grupa alendronianów, N=80): alendronian 70 mg/tydzień, wapń 800 mg/dzień i witamina D 38 µg/dzień
• Grupa 2 (grupa placebo, N=80): alendronian-placebo, wapń 800 mg/dzień i witamina D 38 µg/dzień

Jednoczesne leczenie RZS:

Pacjenci objęci tym badaniem będą leczeni zgodnie z krajowymi duńskimi wytycznymi dotyczącymi leczenia RZS

Przydział interwencji:

Randomizację przeprowadzi Apteka Szpitalna w Aarhus. Za pomocą programu internetowego randomization.com tworzona jest lista dystrybucji. Randomizacja zostanie stratyfikowana w zależności od rodzaju leczenia, jakie otrzymuje pacjent z powodu RZS. Wszyscy pacjenci otrzymujący tradycyjne leki z grupy DMARD, takie jak metotreksat, sulfasalazyna, hydroksychlorochina, leflunomid lub ich połączenie, zostaną przydzieleni do grupy A. Wszyscy pacjenci otrzymujący jakikolwiek rodzaj leczenia biologicznego (bDMARD), np. leczenie farmakologiczne. infliksymab zostanie przydzielony do grupy B. Składając wniosek o randomizację w aptece szpitalnej, badacz odnotuje, czy pacjent należy do grupy A czy B. Zarówno grupa A, jak i B zostaną poddane randomizacji w stosunku 1:1 w grupie ALN i grupie placebo, stosując randomizację blokową w blokach po 6.

Harmonogram uczestnika:

Pacjenci będą przyjmowani podczas wizyty przesiewowej, na początku badania oraz po 3, 6, 12 i 24 miesiącach

Procedury podczas badań przesiewowych: procedury świadomej zgody, pełny wywiad lekarski, pełne badanie przedmiotowe, 12-odprowadzeniowe EKG, badanie przesiewowe próbek krwi, skan DXA

Procedury podczas wszystkich pozostałych wizyt: ukierunkowane badanie przedmiotowe stawów i pleców, pomiar ciśnienia krwi, tętna i temperatury, obliczenie wyników DAS28-CRP i HAQ, badanie przesiewowe pod kątem zdarzeń niepożądanych, rutynowe i projektowe próbki krwi.

Wizyta wyjściowa: badanie HRpQCT i prześwietlenia dłoni i stóp

Podczas wizyty po 12 miesiącach: skany DXA i HRpQCT

Podczas wizyty po 24 miesiącach: skany DXA i HRpQCT, prześwietlenia dłoni i stóp

Kliniczne badania laboratoryjne:

• rutynowe analizy obejmują: fosfatazę alkaliczną, kreatyninę, aminotransferazę alaninową (ALT), liczbę płytek krwi, hemoglobinę, białe krwinki, bezwzględną liczbę neutrofili, bezwzględną liczbę limfocytów, CRP (ogółem 8ml)
• analizy przesiewowe: rutynowe analizy oraz s-FSH i/lub HCG (tylko dla kobiet), wapń, PTH, poziom witaminy D, TSH (łącznie 16 ml)
• podstawowe analizy projektowe obejmują: CTX i P1NP (łącznie 4 ml)
• wtórne analizy projektu obejmują: specyficzną dla kości fosfatazę alkaliczną, RANK-L, sklerostynę, czynnik martwicy nowotworu, osteoprotegrynę, P1NP, osteokalcynę, IL-6, IL-17 (łącznie 8 ml)
• dodatkowa próbka z banku krwi – 3ml surowicy, 2ml osocza i krew pełna do przechowywania i późniejszej analizy

Skan DXA:

Uczestnicy badania zostaną przeskanowani przy użyciu urządzenia Hologic Discovery. Aby zapewnić wyniki porównawcze, przy każdym skanowaniu będzie używana ta sama maszyna dla każdego uczestnika. Zdjęcia kręgosłupa lędźwiowego w odcinku przednio-tylnym oraz lewego biodra rejestruje się zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Skan HR-pQCT:

Pomiar struktury kości zostanie dokonany w kościach śródręcza 2-4 oraz w bliższym promieniu za pomocą modelu XTREME CT-I SCANCO MEDICAL AG; SZWEIZ. Skanuje się obszar o długości 2,7 cm nad drugim i trzecim stawem śródręczno-paliczkowym prawej ręki. Następnie skanuje się część dystalną kości promieniowej o długości 0,9 cm. Zestaw danych 3D zostanie poddany analizie i obliczona liczba i objętość nadżerek. Wolumetryczne BMD obliczane jest zarówno dla kości korowej, jak i beleczkowej, liczby beleczek i separacji zgodnie z wbudowanym oprogramowaniem.

Rentgen dłoni i stóp:

Standaryzowane zdjęcia rentgenowskie dłoni/przedramion i górnej części stóp w oddzielnych projekcjach AP (grzbietowo-palcowych) każdej dłoni oraz w projekcji nadgarstka i grzbietowo-podeszwowej stóp Obrazy dłoni będą wyśrodkowane wokół drugiego i trzeciego stawu MCP Stopa nie może być pochylona do wewnątrz w przypadku nieoptymalnych występów stawów MTP. Wszystkie obrazy będą oceniane centralnie zgodnie z systemem punktacji Sharp-van der Heide.

DAS28-CRP:

Wynik aktywności klinicznej dla aktywności zapalenia stawów oblicza się za pomocą:

• liczba bolesnych i obrzękniętych stawów, w tym dwudziestu ośmiu stawów: barków, łokci, nadgarstków, stawów śródręczno-paliczkowych, stawów międzypaliczkowych bliższych i kolan.
• pomiar crp
• ocena ogólnego stanu zdrowia przez lekarza za pomocą skali VAS. Obliczana jest liczba od 0 do 10. Wartości <2,6 uważa się za remisję, wartości >2,6 uznaje się za dowód aktywności choroby

Szkody:

Dawkę promieniowania szacuje się na 0,07 mSiwerta, ponieważ każdy skan HR-pQCT wnosi 0,012 mS, każdy skan DXAscan 0,01 mS, a każdy stan rentgenowski dłoni i stóp 0,008 mS. Średnie roczne narażenie na promieniowanie tła w Danii wynosi 3 mSievert. Tym samym uczestnicy otrzymają zwiększoną dawkę promieniowania odpowiadającą 9 dniom promieniowania tła.

Skany HR-pQCT wymagają unieruchomienia dłoni odpowiednio na 8 i 3 minuty, co może powodować niewielki dyskomfort.

Środki bezpieczeństwa:

Wszystkie rutynowe markery biochemiczne (wizyty 1-5) zostaną niezwłocznie przeanalizowane i ocenione. Wzrost poziomu fosfatazy alkalicznej o ponad 100% będzie skutkować wezwaniem uczestnika na dodatkową wizytę w celu dalszej oceny przyczyny. Pacjent zostanie wycofany z badania w przypadku podejrzenia przyspieszonej utraty masy kostnej.

Wszystkie złamania zostaną zarejestrowane, a w przypadku złamania niskoenergetycznego pacjent zostanie wycofany z badania.

12-miesięczne badania DXA zostaną poddane przeglądowi i spadek BMD o więcej niż 5% doprowadzi do wykluczenia z badania.