Alendronatbehandling av osteoporos vid reumatoid artrit (ALOSTRA)

Primära mål:

• för att bedöma effekten av utsättande av alendronat (ALN) på C-terminala telopeptidtvärbindningar (CTX) och typ 1 prokollagen amino-terminal-propeptid (P1NP) efter 6 månader
• för att bedöma effekten av utsättning av ALN på bentäthet (BMD) på DXA-skanningar efter 2 år

Sekundära mål:

• för att bedöma effekten av utsättande av ALN på vBMD på HRpQCT-skanningar efter 2 år
• för att bedöma effekten av utsättning av ALN på biokemiska markörer för benmetabolism efter 6 och 24 månader
• att utvärdera och jämföra förändringarna i vBMD i spongiöst respektive kortikalt ben efter utsättning av ALN
• för att utvärdera korrelationen mellan RA-aktivitet mätt med DAS28-CRP och benmetabolism

Interventioner:

Deltagarna kommer att randomiseras till en av två grupper:

• Grupp 1 (Alendronatgrupp, N=80): alendronat 70 mg/vecka, kalcium 800 mg/dag och vitamin D 38 µg/dag
• Grupp 2 (Placebogrupp, N=80): alendronat-placebo, kalcium 800 mg/dag och vitamin D 38 µg/dag

Samtidig behandling av RA:

Patienter som ingår i denna studie kommer att behandlas enligt de nationella danska riktlinjerna för behandling av RA

Tilldelning av intervention:

Sjukhusapoteket i Århus kommer att utföra randomiseringen. Med hjälp av det webbaserade programmet randomization.com skapas en distributionslista. Randomiseringen kommer att stratifieras efter vilken typ av behandling patienterna får för RA. Alla patienter som får traditionella DMARDs såsom metotrexat, sulfasalazin, hydroxiklorokin, leflunomid eller en kombination härav kommer att tilldelas grupp A. Alla patienter som får någon form av biologisk behandling (bDMARDs) t.ex. infliximab kommer att tilldelas grupp B. Vid begäran om randomisering från sjukhusapoteket kommer utredaren att notera om patienten är grupp A eller B. Både grupp A och B kommer att genomgå randomisering 1:1 i ALN- och placebogrupperna, med blockrandomisering i block om 6.

Tidslinje för deltagare:

Patienterna kommer att ses vid ett screeningbesök, vid baslinjen och efter 3, 6, 12 och 24 månader

Procedurer vid screening: förfaranden för informerat samtycke, fullständig medicinsk historia, fullständig fysisk undersökning, 12-leds EKG, screening av blodprov, DXA-skanning

Procedurer vid alla andra besök: fokuserad fysisk undersökning av leder och rygg, mätning av blodtryck, puls och temperatur, beräkning av DAS28-CRP och HAQ-poäng, screening för biverkningar, rutin- och projektblodprover.

Vid baslinjebesök: HRpQCT-skanning och röntgen av händer och fötter

Vid besök 12 månader: DXA- och HRpQCT-skanningar

Vid besök 24 månader: DXA- och HRpQCT-skanningar, röntgenbilder av händer och fötter

Kliniska laboratorietester:

• rutinanalyser inkluderar: alkaliskt fosfatas, kreatinin, alaninaminotransferas (ALT), trombocytantal, hemoglobin, vita blodkroppar, absolut antal neutrofiler, absolut antal lymfocyter, CRP (totalt 8 ml)
• screeninganalyser: rutinanalys samt s-FSH och/eller HCG (endast kvinnor), kalcium, PTH, D-vitaminstatus, TSH (totalt 16 ml)
• primära projektanalyser inkluderar: CTX och P1NP (totalt 4 ml)
• sekundära projektanalyser inkluderar: benspecifikt alkaliskt fosfatas, RANK-L, sklerostin, tumörnekrosfaktor, osteoprotegrin, P1NP, osteokalcin, IL-6, IL-17 (totalt 8 ml)
• extra blodbanksprov - 3 ml serum, 2 ml plasma och fullt blod för förvaring och senare analys

DXA-skanning:

Studiedeltagare kommer att skannas med hjälp av en Hologic upptäcktsmaskin. För att säkerställa jämförande resultat kommer samma maskin att användas för varje deltagare vid varje skanning. Bilder på ländryggen anterior-posterior och vänster höft tas enligt lokala riktlinjer.

HR-pQCT skanning:

Benstruktur kommer att mätas vid metacarpals 2-4 och proximal radie med hjälp av modellen XTREME CT-I SCANCO MEDICAL AG; SCHWEIZ. Ett 2,7 cm långt område över den högra andra och tredje metakarpofalangealleden skannas. Därefter skannas en 0,9 cm lång del av den distala radien. 3D-dataset kommer att analyseras och antal och volym av erosioner beräknas. Volumetrisk BMD beräknas för både kortikalt och trabekulärt ben, trabekulärt antal och separation enligt den inbyggda programvaran.

Röntgen av händer och fötter:

Standardiserade röntgenbilder av händer/underarmar och övre fötter i separata AP (dorsopalmar) projektioner av varje hand och handled och dorsoplantar projektioner av fötterna Bilder av händerna kommer att centreras runt 2:a och 3:e MCP-leden. Foten får inte lutas in fallet med suboptimala projektioner av MTP-fogarna. Alla bilder kommer att poängsättas centralt enligt Sharp-van der Heides poängsystem.

DAS28-CRP:

Ett kliniskt aktivitetspoäng för artritaktivitet beräknas med hjälp av

• antal ömma och svullna ledpoäng inklusive följande tjugoåtta leder: axlar, armbågar, handleder, metakarpofalangeala leder, proximala interfalangeala leder och knäna.
• crp-mätning
• allmän hälsobedömning av läkaren med hjälp av en VAS-skala Ett tal mellan 0 och 10 beräknas. Värden <2,6 anses vid remission, värden >2,6 betraktas som bevis på sjukdomsaktivitet

Skador:

Strålningsdosen uppskattas till 0,07 mSievert, eftersom varje HR-pQCT-skanning bidrar med 0,012 mS, varje DXAscan 0,01 mS och varje röntgenstatus för händer och fötter 0,008 mS. Den genomsnittliga årliga exponeringen för bakgrundsstrålning i Danmark är 3mSievert. Därmed kommer deltagarna att få en ökad stråldos motsvarande 9 dagars bakgrundsstrålning.

HR-pQCT-skanningarna kräver fixering av handen i 8 respektive 3 minuter, vilket kan orsaka lätt obehag.

Säkerhetsåtgärder:

Alla rutinmässiga biokemiska markörer (besök 1-5) kommer att analyseras och utvärderas omgående. En ökning av alkaliskt fosfatas med mer än 100 % kommer att leda till att deltagaren kallas in för ett extra besök för vidare utvärdering av orsaken. Patienten kommer att dras ur studien om det finns misstanke om accelererad benförlust.

Alla frakturer kommer att registreras och vid lågenergifraktur kommer patienten att dras ur studien.

De 12 månader långa DXA-skanningarna kommer att granskas och en BMD-minskning på mer än 5 % kommer att leda till uteslutning från studien.