Isatuximab v léčbě pacientů s vysoce rizikovým doutnajícím plazmatickým myelomem

Kritéria pro zařazení:

-Byly identifikovány rizikové faktory progrese do mnohočetného myelomu u pacientů s doutnajícím mnohočetným myelomem (SMM) a zahrnují: procento postižení kostní dřeně plazmatickými buňkami, monoklonální nárůst v krvi, volné lehké řetězce v séru, přítomnost nebo nepřítomnost imunoparézy v krvi krve, procento normálních versus abnormálních plazmatických buněk v kompartmentu kostní dřeně pomocí standardních technik průtokové cytometrie a profilování genové exprese plazmatických buněk získaných z aspirátu kostní dřeně.

Pacienti musí mít histologicky potvrzenou SMM na základě následujících kritérií. Obě kritéria musí být splněna:

1. Monoklonální protein v séru (IgG nebo IgA) ≥ 3 g/dl nebo monoklonální protein v moči ≥ 500 mg za 24 hodin a/nebo klonální plazmatické buňky kostní dřeně 10–60 %
2. Absence příhod definujících myelom nebo amyloidózy

Kromě toho musí pacienti splňovat kritéria pro vysoké riziko progrese do mnohočetného myelomu podle kritérií PETHEMA (pacienti musí mít přítomny alespoň 2 rizikové faktory) (11):

• ≥95 % abnormálních plazmatických buněk/celkové plazmatické buňky v kompartmentu kostní dřeně. (To se měří jako procento z celkového počtu abnormálních versus normálních plazmatických buněk v kompartmentu kostní dřeně pomocí standardní průtokové cytometrie aspirátu kostní dřeně. Mít ≥ 95 % abnormálních plazmatických buněk/celkový počet plazmatických buněk představuje rizikový faktor pro progresi mnohočetného myelomu podle kritérií PETHEMA)

• Imunoparéza (tento termín označuje pacienta, který má nízké nezúčastněné imunoglobuliny v periferní krvi, například pokud má pacient doutnající mnohočetný myelom IgA, pak buď s nízkým IgM a/nebo nízkým IgG se kvalifikuje jako rizikový faktor pro progresi do mnohočetného myelomu)

  *2 ze 2 rizikových faktorů: vysoké riziko progrese s mírou 72 % po 5 letech

• Clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min. CrCl bude vypočítán pomocí rovnice Modifikace stravy při onemocnění ledvin (MDRD).
• Věk ≥ 18 let. Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití isatuximabu u pacientů <18 let, jsou děti z této studie vyloučeny.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 109/l, hemoglobin více nebo rovný 2 gramům pod ústavní úrovní normálu a počet krevních destiček ≥ 90 x 109/l. Transfuze krevních destiček a krve jsou povoleny podle protokolu. Růstové faktory, včetně faktorů stimulujících kolonie granulocytů a erytropoetinu jsou povoleny.
• Přiměřená funkce jater s bilirubinem < 1,5 x ULN a AST a ALT < 3,0 x ULN.
• Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že se vyvarují otěhotnění použitím vhodné metody antikoncepce (2 bariérová metoda nebo 1 bariérová metoda se spermicidem nebo nitroděložním tělískem po dobu 10–14 dnů před screeningem, během a 5 měsíců po poslední dávce isatuximabu. Jako příklady jsou uvedeny vhodné metody antikoncepce. Jsou povoleny i jiné přijatelné a účinné metody antikoncepce (např. abstinence).
• Muži musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma během studie a alespoň 5 měsíců po poslední dávce isatuximabu. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru/moči během 10-14 dnů před prvním podáním isatuximabu a na konci návštěvy při léčbě. Před každým dalším podáním dávky isatuximabu je vyžadován negativní těhotenský test z moči.
• Subjekty musí být schopny g

Kritéria vyloučení:

• Důkazy o událostech definujících myelom nebo biomarkery malignity způsobené základní proliferativní poruchou plazmatických buněk splňující alespoň jeden z následujících bodů(14)

  1. Hyperkalcémie: sérový vápník >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) vyšší než horní hranice normálu nebo > 2,75 mmol/l (> 11 mg/dl)
  2. Renální insuficience: clearance kreatininu < 50 ml/min nebo sérový kreatinin > 2 mg/dl
  3. Anémie: hodnota hemoglobinu <10 g/dl nebo 2 g/dl < normální referenční hodnota
  4. Kostní léze: jedna nebo více osteolytických lézí na rentgenu skeletu, počítačové tomografii (CT) nebo 2-deoxy-2[F-18] fluoro-D-glukózové pozitronové emisní tomografii CT (PET-CT).
  5. Procento klonálních plazmatických buněk kostní dřeně ≥ 60 %
  6. Zapojeno: nezúčastněný poměr volného lehkého řetězce v séru ≥100 měřený testem Freelite (The Binding Site Group, Birmingham, UK)
  7. >1 fokální léze ve studiích MRI (každá fokální léze musí mít velikost 5 mm nebo více)
• Jsou povoleny bisfosfonáty, včetně pamidronátu, kyseliny zoledronové, alendronátu, ibandronátu, risedronátu.
• Léčba kortikosteroidy není povolena, pokud pacient není na stabilní chronické dávce inhalačních steroidů k ​​léčbě respiračních onemocnění nebo na stabilní chronické steroidní substituční léčbě endokrinologických poruch.
• Radioterapie není povolena.
• Předchozí nebo současná léčba doutnajícího mnohočetného myelomu chemoterapeutickými látkami schválenými pro léčbu doutnajícího mnohočetného myelomu nebo léky CD38 není povolena.
• Plazmatická leukémie
• Březí nebo kojící samice. Protože existuje potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky isatuximabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena isatuximabem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• Aktivní infekce hepatitidou B nebo C
• Známá infekce HIV
• Nesnášenlivost na infuzní proteinové produkty, sacharózu, histidin nebo polysorbát 80
• Současná léčba s jinou protinádorovou terapií není povolena
• Pacienti nesmí mít nekontrolované interkurentní onemocnění včetně hypertenze, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, nekontrolované srdeční arytmie. Pacienti by na začátku neměli mít srdeční selhání klasifikace III nebo IV podle New York Heart Association.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, aktivní infekce nebo psychiatrického onemocnění/sociálních situací, které by ohrozily soulad s požadavky studie
• Kontraindikace jakékoli souběžné medikace, včetně premedikace nebo hydratace podávané před léčbou
• Velký chirurgický zákrok do 1 měsíce před zápisem
• Pacienti s již existujícím plicním nekontrolovaným onemocněním budou vyloučeni. Nekontrolované se týká pacientů, kteří měli alespoň jednu hospitalizaci kvůli plicnímu onemocnění (například astma, chronická obstrukční plicní nemoc) během 6 měsíců před zařazením do studie. Pacienti s předchozí pneumonitidou budou vyloučeni.
• Náborové strategie
• Pacienti, kteří jsou viděni na klinice v MD Anderson, Memorial Sloan Kettering Cancer Center a Mount Sinai splňující kritéria způsobilosti, budou podrobeni screeningu pro protokol
• Další zdroje účastníků budou z doporučení externích lékařů.
• Naše externí síť doporučení lékařů má vysoké zastoupení menšin.