Isatuximab nel trattamento di pazienti con mieloma plasmacellulare ad alto rischio

Criterio di inclusione:

-Sono stati identificati i fattori di rischio per la progressione verso il mieloma multiplo in pazienti con mieloma multiplo smoldering (SMM) e includono: percentuale di coinvolgimento del midollo osseo da parte delle plasmacellule, picco monoclonale nel sangue, catene leggere libere nel sangue nel sangue, presenza o assenza di immunoparesi nel sangue, percentuale di plasmacellule normali rispetto a quelle anormali nel compartimento del midollo osseo utilizzando tecniche di citometria a flusso standard e profili di espressione genica delle plasmacellule ottenute da un aspirato di midollo osseo.

I pazienti devono avere un SMM confermato istologicamente in base ai seguenti criteri. Devono essere soddisfatti entrambi i criteri:

1. Proteina monoclonale sierica (IgG o IgA) ≥ 3 g/dL o proteina monoclonale urinaria ≥ 500 mg per 24 ore e/o plasmacellule clonali del midollo osseo 10-60%
2. Assenza di mieloma che definisce eventi o amiloidosi

Inoltre, i pazienti devono soddisfare i criteri per l'alto rischio di progressione verso il mieloma multiplo secondo i criteri PETHEMA (i pazienti devono avere almeno 2 fattori di rischio presenti) (11):

• ≥95% plasmacellule anormali/plasmacellule totali nel compartimento del midollo osseo. (Questo viene misurato come percentuale del totale delle plasmacellule anormali rispetto a quelle normali nel compartimento del midollo osseo utilizzando la citometria a flusso standard dell'aspirato del midollo osseo. Avere plasmacellule anomale ≥95%/plasmacellule totali costituisce un fattore di rischio per la progressione verso il mieloma multiplo secondo i criteri PETHEMA)

• Immunoparesi (questo termine si riferisce al paziente che ha basse immunoglobuline non coinvolte nel sangue periferico, ad esempio se un paziente ha un mieloma multiplo latente di IgA, allora avere un basso IgM e/o un basso IgG si qualificherà come fattore di rischio per la progressione verso il mieloma multiplo)

  *2 fattori di rischio su 2: alto rischio di progressione con un tasso del 72% a 5 anni

• Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min. Il CrCl sarà calcolato utilizzando l'equazione Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).
• Età ≥ 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di isatuximab in pazienti di età inferiore a 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109/L, emoglobina superiore o uguale a 2 grammi al di sotto del livello normale istituzionale e conta piastrinica ≥ 90 x 109/L. Le trasfusioni di piastrine e di sangue sono consentite dal protocollo. Sono consentiti i fattori di crescita, compresi i fattori stimolanti le colonie di granulociti e l'eritropoietina.
• Funzionalità epatica adeguata, con bilirubina < 1,5 x ULN e AST e ALT < 3,0 x ULN.
• Le donne in età fertile e i soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono accettare di evitare la gravidanza utilizzando un metodo contraccettivo adeguato (2 metodi di barriera o 1 metodo di barriera con uno spermicida o un dispositivo intrauterino per 10-14 giorni prima dello screening, durante e 5 mesi dopo l'ultima dose di isatuximab. A titolo di esempio vengono forniti metodi contraccettivi adeguati. Sono consentiti anche altri metodi accettabili ed efficaci di controllo delle nascite (p. es., l'astinenza).
• Gli uomini devono accettare di non donare lo sperma durante lo studio e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di isatuximab. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero/urina entro 10-14 giorni prima della prima somministrazione di isatuximab e alla fine della visita di trattamento. È necessario un test di gravidanza sulle urine negativo prima di ogni successiva somministrazione della dose di isatuximab.
• I soggetti devono essere in grado di g

Criteri di esclusione:

• Evidenza di mieloma che definisce eventi o biomarcatori di malignità dovuti a un sottostante disturbo proliferativo plasmacellulare che soddisfa almeno uno dei seguenti criteri(14)

  1. Ipercalcemia: calcio sierico >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) superiore al limite superiore della norma o > 2,75 mmol/L (>11 mg/dL)
  2. Insufficienza renale: clearance della creatinina < 50 ml/min o creatinina sierica > 2 mg/dL
  3. Anemia: valore di emoglobina <10 g/dL o 2 g/dL < riferimento normale
  4. Lesioni ossee: una o più lesioni osteolitiche alla radiografia scheletrica, tomografia computerizzata (TC) o tomografia a emissione di positroni con 2-deossi-2[F-18] fluoro-D-glucosio (PET-CT).
  5. Percentuale di plasmacellule del midollo osseo clonale ≥ 60%
  6. Coinvolto: rapporto di catene leggere libere sieriche non coinvolte ≥100 misurato mediante test Freelite (The Binding Site Group, Birmingham, Regno Unito)
  7. >1 lesione focale negli studi di risonanza magnetica (ogni lesione focale deve avere una dimensione di almeno 5 mm)
• Sono consentiti i bifosfonati, inclusi pamidronato, acido zoledronico, alendronato, ibandronato, risedronato.
• Il trattamento con corticosteroidi non è consentito, a meno che il paziente non sia in una dose cronica stabile di steroidi per via inalatoria per il trattamento di malattie respiratorie o in terapia sostitutiva cronica stabile con steroidi per disturbi endocrinologici.
• La radioterapia non è consentita.
• Non è consentito il trattamento precedente o concomitante per il mieloma multiplo smoldering con agenti chemioterapici approvati per il trattamento del mieloma multiplo smoldering o farmaci CD38.
• Leucemia plasmacellulare
• Donne in gravidanza o in allattamento. Poiché esiste un potenziale rischio di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con isatuximab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con isatuximab. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• Infezione attiva da epatite B o C
• Infezione da HIV nota
• Intolleranza a prodotti proteici infusi, saccarosio, istidina o polisorbato 80
• Non è consentito il trattamento concomitante con altre terapie antitumorali
• I pazienti non devono avere malattie intercorrenti incontrollate tra cui ipertensione, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina instabile, aritmia cardiaca incontrollata. I pazienti non devono avere insufficienza cardiaca di classificazione III o IV della New York Heart Association al basale.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa ma non limitata a infezione attiva o malattia psichiatrica / situazioni sociali che comprometterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Controindicazione a qualsiasi farmaco concomitante, inclusi i premedicazioni o l'idratazione somministrati prima della terapia
• Chirurgia maggiore entro 1 mese prima dell'arruolamento
• Saranno esclusi i pazienti con malattia polmonare incontrollata preesistente. Non controllato si riferisce a pazienti che hanno avuto almeno un ricovero ospedaliero a causa di malattie polmonari (ad esempio, asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva) nei 6 mesi precedenti l'arruolamento nello studio. Saranno esclusi i pazienti con precedente storia di polmonite.
• Strategie di reclutamento
• I pazienti che vengono visitati in clinica presso MD Anderson, Memorial Sloan Kettering Cancer Center e Mount Sinai che soddisfano i criteri di ammissibilità saranno sottoposti a screening per il protocollo
• Altre fonti dei partecipanti proverranno da referti medici esterni.
• La nostra rete di riferimento medico esterno ha un'alta rappresentanza di minoranze.