Izatuksymab w leczeniu pacjentów z tlącym się szpiczakiem plazmocytowym wysokiego ryzyka

Kryteria przyjęcia:

- Zidentyfikowano czynniki ryzyka progresji do szpiczaka mnogiego u pacjentów z tlącym się szpiczakiem mnogim (SMM), które obejmują: procent zajęcia szpiku kostnego przez komórki plazmatyczne, skok monoklonalny we krwi, wolne łańcuchy lekkie we krwi, obecność lub brak niedowładu immunologicznego w krwi, odsetek prawidłowych i nieprawidłowych komórek plazmatycznych w kompartmencie szpiku kostnego przy użyciu standardowych technik cytometrii przepływowej i profilowania ekspresji genów komórek plazmatycznych uzyskanych z aspiratu szpiku kostnego.

Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie SMM w oparciu o następujące kryteria. Oba kryteria muszą być spełnione:

1. Białko monoklonalne w surowicy (IgG lub IgA) ≥ 3 g/dl lub białko monoklonalne w moczu ≥ 500 mg na 24 godziny i/lub klonalne komórki plazmatyczne szpiku kostnego 10-60%
2. Brak zdarzeń definiujących szpiczaka lub amyloidozy

Dodatkowo pacjenci muszą spełniać kryteria wysokiego ryzyka progresji do szpiczaka mnogiego według kryteriów PETHEMA (u pacjentów muszą występować co najmniej 2 czynniki ryzyka) (11):

• ≥95% nieprawidłowych komórek plazmatycznych/całkowitej liczby komórek plazmatycznych w przedziale szpiku kostnego. (Jest to mierzone jako procent całkowitej liczby nieprawidłowych i normalnych komórek plazmatycznych w kompartmencie szpiku kostnego przy użyciu standardowej cytometrii przepływowej aspiratu szpiku kostnego. Posiadanie ≥95% nieprawidłowych komórek plazmatycznych/całkowitej liczby komórek plazmatycznych stanowi czynnik ryzyka progresji do szpiczaka mnogiego według kryteriów PETHEMA)

• Immunopareza (Termin ten odnosi się do pacjenta z niskim poziomem niezaangażowanych immunoglobulin we krwi obwodowej, na przykład, jeśli pacjent ma IgA tlący się szpiczak mnogi, wówczas niski poziom IgM i/lub niski poziom IgG kwalifikuje się jako czynnik ryzyka progresji do szpiczaka mnogiego)

  *2 z 2 czynników ryzyka: wysokie ryzyko progresji na poziomie 72% po 5 latach

• Klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min. CrCl zostanie obliczony przy użyciu równania modyfikacji diety w chorobie nerek (MDRD).
• Wiek ≥ 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania izatuksymabu u pacjentów w wieku <18 lat, z tego badania wykluczono dzieci.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109/l, stężenie hemoglobiny co najmniej 2 gramy poniżej normy obowiązującej w placówce i liczba płytek krwi ≥ 90 x 109/l. Zgodnie z protokołem dozwolone są transfuzje płytek krwi i krwi. Dozwolone są czynniki wzrostu, w tym czynniki stymulujące tworzenie kolonii granulocytów i erytropoetyna.
• Odpowiednia czynność wątroby, ze stężeniem bilirubiny < 1,5 x GGN oraz AST i ALT < 3,0 x GGN.
• Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na uniknięcie ciąży poprzez stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji (2 metody mechaniczne lub 1 metoda mechaniczna ze środkiem plemnikobójczym lub wkładka domaciczna przez 10-14 dni przed badaniem przesiewowym, w trakcie i 5 miesięcy po ostatniej dawce izatuksymabu. Jako przykłady podano odpowiednie metody antykoncepcji. Dozwolone są również inne akceptowalne i skuteczne metody kontroli urodzeń (np. abstynencja).
• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia podczas badania i przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki izatuksymabu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy/moczu w ciągu 10-14 dni przed pierwszym podaniem izatuksymabu i na zakończenie wizyty leczniczej. Przed podaniem każdej kolejnej dawki izatuksymabu wymagany jest ujemny wynik testu ciążowego z moczu.
• Przedmioty muszą być w stanie g

Kryteria wyłączenia:

• Dowody na szpiczaka definiujące zdarzenia lub biomarkery złośliwości spowodowane zaburzeniem proliferacji komórek plazmatycznych, spełniające co najmniej jedno z poniższych kryteriów(14)

  1. Hiperkalcemia: stężenie wapnia w surowicy >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) powyżej górnej granicy normy lub > 2,75 mmol/l (>11 mg/dl)
  2. Niewydolność nerek: klirens kreatyniny < 50 ml/min lub stężenie kreatyniny w surowicy > 2 mg/dl
  3. Niedokrwistość: wartość hemoglobiny <10 g/dl lub 2 g/dl < norma odniesienia
  4. Zmiany kostne: jedna lub więcej zmian osteolitycznych na zdjęciu rentgenowskim szkieletu, tomografii komputerowej (CT) lub pozytonowej tomografii emisyjnej 2-dezoksy-2[F-18]-fluoro-D-glukozy (PET-CT).
  5. Odsetek klonalnych komórek plazmatycznych szpiku kostnego ≥ 60%
  6. Zaangażowane: niezaangażowane w surowicę stosunek wolnych łańcuchów lekkich ≥100 zmierzony testem Freelite (The Binding Site Group, Birmingham, Wielka Brytania)
  7. >1 zmiana ogniskowa w badaniach MRI (każda zmiana ogniskowa musi mieć rozmiar 5 mm lub większy)
• Dozwolone są bisfosfoniany, w tym pamidronian, kwas zoledronowy, alendronian, ibandronian, ryzedronian.
• Leczenie kortykosteroidami jest niedozwolone, chyba że pacjent przyjmuje stabilną przewlekłą dawkę steroidów wziewnych stosowanych w leczeniu chorób układu oddechowego lub stabilną przewlekłą steroidową terapię zastępczą w przypadku zaburzeń endokrynologicznych.
• Radioterapia jest zabroniona.
• Wcześniejsze lub równoczesne leczenie tlącego się szpiczaka mnogiego środkami chemioterapeutycznymi zatwierdzonymi do leczenia tlącego się szpiczaka mnogiego lub lekami CD38 jest niedozwolone.
• Białaczka plazmocytowa
• Samice w ciąży lub karmiące. Ponieważ istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki izatuksymabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona izatuksymabem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C
• Znane zakażenie wirusem HIV
• Nietolerancja podawanych produktów białkowych, sacharozy, histydyny lub polisorbatu 80
• Jednoczesne leczenie z innymi lekami przeciwnowotworowymi jest niedozwolone
• Pacjenci nie mogą mieć niekontrolowanych współistniejących chorób, w tym nadciśnienia tętniczego, objawowej zastoinowej niewydolności serca, niestabilnej dławicy piersiowej, niekontrolowanych zaburzeń rytmu serca. Wyjściowo pacjenci nie powinni mieć niewydolności serca klasy III lub IV według New York Heart Association.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi aktywna infekcja lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby zagrozić zgodności z wymogami badania
• Przeciwwskazania do stosowania jakichkolwiek leków towarzyszących, w tym premedykacji lub nawodnienia podawanego przed terapią
• Poważna operacja w ciągu 1 miesiąca przed rejestracją
• Pacjenci z istniejącą wcześniej niekontrolowaną chorobą płuc zostaną wykluczeni. Niekontrolowani odnoszą się do pacjentów, którzy przebyli co najmniej jedną hospitalizację z powodu choroby płuc (na przykład astmy, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania. Pacjenci z zapaleniem płuc w wywiadzie zostaną wykluczeni.
• Strategie rekrutacji
• Pacjenci przyjmowani w klinice w MD Anderson, Memorial Sloan Kettering Cancer Center i Mount Sinai spełniający kryteria kwalifikacyjne zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem protokołu
• Inne źródła uczestników będą pochodzić od zewnętrznych skierowań lekarskich.
• Nasza zewnętrzna sieć rekomendacji lekarzy ma dużą reprezentację mniejszości.